Die Überexpression des MikroRNAs miR‐433 fördert die Resistenz gegenüber Paclitaxel durch die Induktion der zellulären Seneszenz in Ovarialkarzinomzellen

Jährlich sind weltweit 240.000 Frauen von Ovarialkarzinom (OC) betroffen, welches die tödlichste gynäkologische Erkrankung ist. Das hochgradig seröse Ovarialkarzinom (HGSOC) ist der häufigste und aggressivste Subtyp von OC, charakterisiert durch weitverbreitete genomische Veränderungen und chromosomale Instabilität und ist daher schlecht auf eine Chemotherapie ansprechbar. Ziel dieser Studie war es, die Rolle des MikroRNAs miR-433 in der zellulären Reaktion von OC-Zellen auf die Behandlung mit Paclitaxel zu untersuchen. Wir zeigen, dass die stabile Expression von miR-433 in A2780 OC-Zellen zur Induktion der zellulären Seneszenz führt, was durch morphologische Veränderungen, Herabregulierung von phosphoryliertem Retinoblastom (p-Rb) und einen Anstieg der β-Galaktosidase-Aktivität nachgewiesen wird. Darüber hinaus identifizierte die in silico Analyse vier mögliche miR-433 Zielgene, die mit der zellulären Seneszenz assoziiert sind: cyclinabhängige Kinase 6 (CDK6), MAPK14, E2F3 und CDKN2A. Mechanistisch zeigen wir, dass die Herabregulierung von p-Rb auf eine miR-433-abhängige Herabregulierung von CDK6 zurückzuführen ist, wodurch es als ein neuartiges miR-433 assoziiertes Gen etabliert wird. Interessanterweise zeigen wir, dass hoch exprimierende miR-433-Zellen miR-433 über Exosomen in das Wachstumsmedium freisetzen, was wiederum einen Seneszenz-Bystander-Effekt induzieren kann. Darüber hinaus ergab die quantitative Echtzeit-Polymerase-Kettenreaktion (qRT-PCR) Analyse in Bezug auf eine chemotherapeutische Reaktion, dass nur die OC-Zellen PEO1 und PEO4 mit der höchsten miR-433-Expression die Behandlung mit Paclitaxel überleben. Unsere Daten heben hervor, wie die abnormale Expression von miR-433 die intrazelluläre Signalübertragung ungünstig beeinflussen kann, um die Chemoresistenz in OC-Zellen durch die Förderung der zellulären Seneszenz zu vermitteln.