Reaktive Mikrogliä und Astrozyten im neonatalen intraventrikulären Blutungsmodell werden durch mesenchymale Stammzellen blockiert

Schwere intraventrikuläre Blutungen (IVH) bei Frühgeborenen führen zu reaktiver Gliosen, was akuten neuronalen Tod und die Bildung von gliotischen Narben verursacht. Die Transplantation von mesenchymalen Stammzellen (MSCs) hat oft eine verbesserte CNS-Regeneration in einem IVH-Modell gezeigt, aber ob diese Reaktion mit reaktiven Gliazellen zusammenhängt, ist noch unklar. Hier schlagen wir vor, dass MSCs die Reaktion der reaktiven Mikrogliä sondern Astrozyten hemmen und damit neuronalen Schaden blockieren. Astrozyten allein zeigten unter hämostatischen Bedingungen, die durch Thrombinbehandlung nachgeahmt wurden, eine milde Reaktivität, und dies wurde in vitro nicht durch MSC-konditioniertes Medium (MSC-CM) blockiert. Im Gegensatz dazu wurde die thrombininduzierte Mikrogliaktivierung und die Freisetzung von proinflammatorischen Zytokinen durch MSC-CM gehemmt. Interessanterweise zeigten Astrozyten eine stärkere reaktive Antwort, als sie zusammen mit Mikrogliä kultiviert wurden, und dies wurde in der Anwesenheit von MSC-CM aufgehoben. Die Genexpressionsprofile in Mikrogliä zeigten, dass die Transkriptspiegel von Genen für Immunantwort und proinflammatorische Zytokine durch die Thrombinbehandlung verändert wurden. Dieses Ergebnis fiel mit der robusten Phosphorylierung von STAT1 und p38 MAPK zusammen, die für die Produktion und Freisetzung von proinflammatorischen Zytokinen verantwortlich sein könnten. Darüber hinaus verringerte die Applikation von MSC-CM die thrombinvermittelte Phosphorylierung von STAT1 und p38 MAPK, was die akute entzündungshemmende Rolle von MSCs unter hämostatischen Bedingungen unterstützt. Im Einklang damit waren die Aktivierung von Mikrogliä und die anschließende Zytokinfreisetzung bei Stat1-null-Mäusen beeinträchtigt. Die reaktive Antwort in Stat1-defizienten Astrozyten blieb jedoch erhalten. Insgesamt zeigen unsere Ergebnisse, dass MSCs hauptsächlich die Aktivierung von Mikrogliä blockieren, die an der STAT1-vermittelten Zytokinfreisetzung und der anschließenden Reduktion von reaktiven Astrozyten beteiligt sind.