Neuroprotection durch die NR3A-Untereinheit des NMDA-Rezeptors

Die Hyperaktivierung von NMDA-Glutamatrezeptoren (NMDARs) führt zu Exzitotoxizität, die Schäden bei Schlaganfällen und neurodegenerativen Erkrankungen verursacht. NMDARs bestehen in der Regel aus NR1/NR2-Untereinheiten, können jedoch modulierende NR3-Untereinheiten enthalten. Die Einbeziehung von NR3-Untereinheiten verringert die Amplitude und reduziert dramatisch die Ca2+-Permeabilität von NMDAR-assoziierten Kanälen in heterologen Expressionssystemen und in transgenen Mäusen. Da der übermäßige Ca2+-Einstrom in Neuronen ein entscheidender Schritt für Exzitotoxizität ist, fragten wir uns, ob NR3A-Untereinheiten neuroprotektiv sind. Um diese Frage zu klären, setzten wir Neuronen, denen NR3A genetisch fehlt, verschiedenen Formen des exzitotoxischen Angriffs aus. Wir fanden heraus, dass kultivierte Neuronen von NR3A-Knock-out (KO)-Mäusen eine größere Sensitivität gegenüber Schäden durch NMDA-Anwendung zeigten als Wildtyp-Neuronen (WT). In vivo enthalten neugeborene, jedoch nicht erwachsene WT-Mäuse NR3A im Kortex, und neugeborene NR3A-KO-Mäuse wiesen nach Hypoxie-Ischämie mehr Schäden auf als WT. In der erwachsenen Retina, einem Bereich, in dem hohe NR3A-Spiegel normalerweise bis ins Erwachsenenalter bestehen bleiben, tötete die Injektion von NMDA ins Auge mehr retinaler Ganglienzellen in erwachsenen NR3A-KO-Mäusen als in WT-Mäusen. Diese Daten deuten darauf hin, dass endogenes NR3A neuroprotektiv ist. Wir fragten uns als Nächstes, ob wir Exzitotoxizität durch Überexpression von NR3A verringern könnten. Wir fanden heraus, dass kultivierte Neuronen, die transgene (TG) NR3A exprimieren, eine höhere Widerstandsfähigkeit gegenüber NMDA-vermittelter Neurotoxizität aufwiesen als WT-Neuronen. Ähnlich zeigten in vivo erwachsene NR3A-TG-Mäuse, die einer fokalen zerebralen Ischämie ausgesetzt waren, weniger Schäden als WT-Mäuse. Diese Daten deuten darauf hin, dass endogenes NR3A Neuronen schützt und exogen hinzugefügtes NR3A die Neuroprotektion erhöht und potenziell therapeutisch genutzt werden könnte.