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Hintergrund: Chemoresistenz gegen 5-Fluorouracil (5-FU) ist ein wichtiges Hindernis für die Beeinflussung der Behandlungseffizienz bei Patienten mit kolorektalem Krebs (CRC), während die genauen molekularen Mechanismen, die der 5-FU-Resistenz zugrunde liegen, noch vollständig aufgeklärt werden müssen. Methoden: Die metabolischen Profile einschließlich ATP-Produktion, Glukoseverbrauch, Laktatproduktion und Sauerstoffverbrauchsrate (VO2) in 5-FU-resistenten CRC-Zellen wurden mit denen in ihren elterlichen Zellen verglichen. Anschließend wurden eine Reihe von In-vitro- und In-vivo-Experimenten durchgeführt, um die Mechanismen zu untersuchen, die für die metabolische Umprogrammierung von 5-FU-resistenten CRC-Zellen verantwortlich sind. Ergebnisse: Wir fanden heraus, dass 5-FU-resistente CRC-Zellen erhöhte Werte der ATP-Produktion, des Glukoseverbrauchs, der Laktatproduktion und der VO2 im Vergleich zu ihren elterlichen Zellen zeigten. Darüber hinaus wurden erhöhte Werte von mRNA N6-Methyladenosin (m6A) und Methyltransferase-ähnlichem Protein 3 (METTL3) in 5-FU-resistenten CRC-Zellen beobachtet. Die Hemmung oder der Knockdown von METTL3 kann die Glykolyse unterdrücken und die Chemosensitivität von 5-FU-resistenten CRC-Zellen wiederherstellen. Mechanistisch verstärkt METTL3 die Expression von LDHA, das die Umwandlung von Pyruvat zu Laktat katalysiert, um die Glykolyse und die 5-FU-Resistenz auszulösen. METTL3 kann die Transkription von LDHA erhöhen, indem es die mRNA des hypoxie-induzierbaren Faktors (HIF-1) stabilisiert; außerdem löst METTL3 auch die Translation der LDHA-mRNA durch Methylierung ihrer CDS-Region und Rekrutierung des YTH-Domänen-haltigen Familienproteins 1 (YTHDF1) aus. Die gezielte Hemmung der METTL3/LDHA-Achse kann die In-vitro- und In-vivo-5-FU-Empfindlichkeit von CRC-Zellen signifikant erhöhen.
Zhang et al. (Sa,) haben diese Frage untersucht.