Gating-Mechanismus des extrazellulären Zugangs zum Lipidweg in einer TMEM16-Scramblase

Kanäle. Eine membranexponierte hydrophile Rinne in diesen Proteinen dient als gemeinsamer Translokationsweg für Ionen und Lipide. Der Mechanismus, durch den Lipide Zugang zu der Rinne erhalten und hindurchdiffundieren, bleibt jedoch schlecht verstanden. Hier kombinieren wir quantitative Scrambling-Assays und molekulare Dynamik-Simulationen, um die Schlüsselschritte zu identifizieren, die die Lipidbewegung durch die Rinne regulieren. Das Lipid-Scrambling wird durch zwei Engstellen begrenzt, die durch evolutionär konservierte geladene und polare Reste definiert sind, eine extrazellulär und die andere nahe dem Membranmittelpunkt. Der Bereich zwischen diesen Engstellen ist für Lipide und Wassermoleküle unzugänglich, was darauf hindeutet, dass die Rinne in einer nicht leitenden Konformation ist. Eine Sequenz von lipidantriggernden Rekonfigurationen der Wechselwirkungen zwischen diesen Resten und den durchdringenden Lipiden breitet sich vom extrazellulären Eingang bis zur zentralen Engstelle aus, sodass die Rinne sich öffnen und die Kopfgruppen der durchreisenden Lipide koordinieren kann.