Interstitial von Makrophagen abgeleitetes Thrombospondin-1 trägt zur hypoxieinduzierten pulmonalen Hypertonie bei

ZIELE: Die Signalübertragung des Transformierenden Wachstumsfaktors-β (TGF-β) ist erforderlich für die chronische hypoxieinduzierte pulmonale Hypertonie (PH). Die Aktivierung von TGF-β durch Thrombospondin-1 (TSP-1) trägt zur Pathogenese der hypoxieinduzierten PH bei. Allerdings wurden weder die zelluläre Quelle von pathologischem TSP-1 noch der nachgeschaltete Signalweg, der aktiviertes TGF-β mit PH verknüpft, bestimmt. In dieser Studie haben wir die Hypothese aufgestellt, dass zirkulierende Monozyten, die rekrutiert werden, um interstitielle Makrophagen (IMs) zu werden, die Hauptquelle von TSP-1 bei hypoxieexponierten Mäusen sind, und dass TSP-1 TGF-β mit erhöhtem Rho-Kinase-Signal vermittelt aktiviert, was zu Vasokonstriktion führt. METHODEN UND ERGEBNISSE: Die Durchflusszytometrie ergab, dass eine spezifische Untergruppe von IMs die Hauptquelle von pathologischem TSP-1 bei Hypoxie ist. Experimente zur intravenösen Depletion und Parabiose zeigten, dass diese Zellen zirkulierend sind, bevor sie in das Interstitium rekrutiert werden. Rho-Kinase-vermittelte Vasokonstriktion war ein wichtiges nachgeschaltetes Ziel von aktivem TGF-β. Thbs1-defizientes Knochenmark (BM) schützte vor hypoxischer PH, indem es die Aktivierung von TGF-β und die Rho-Kinase-vermittelte Vasokonstriktion blockierte. FOLGERUNG: Bei hypoxisch herausgeforderten Mäusen werden aus dem BM stammende und zirkulierende Monozyten rekrutiert, um zu IMs zu werden, die TSP-1 exprimieren, was zur Aktivierung von TGF-β und Rho-Kinase-vermittelter Vasokonstriktion führt.