Löschung des mitochondrialen Superoxiddismutase sod-2 verlängert die Lebensspanne von Caenorhabditis elegans

Die oxidative Stress-Theorie des Alterns postuliert, dass das Altern aus der Ansammlung molekularer Schäden resultiert, die durch reaktive Sauerstoffspezies (ROS), die während des normalen Stoffwechsels erzeugt werden, verursacht werden. Superoxiddismutasen (SODs) wirken diesem Prozess entgegen, indem sie Superoxid entgiften. Es wurde zuvor gezeigt, dass die Eliminierung entweder der zytoplasmatischen oder der mitochondrialen SOD in Hefen, Fliegen und Mäusen zu einer verringerten Lebensspanne führt. In diesem Experiment untersuchen wir die Auswirkungen der Eliminierung jedes der fünf einzelnen sod-Gene, die in Caenorhabditis elegans vorhanden sind. Im Gegensatz zu den Beobachtungen in anderen Modellorganismen zeigt keiner der sod-Deletionsmutanten eine verringerte Lebensspanne im Vergleich zu Wildtyp-Würmern, trotz einer deutlichen Sensitivität gegenüber durch Paraquat und Juglone induziertem oxidativem Stress. Tatsächlich überleben selbst Mutanten, die Kombinationen aus zwei oder drei sod-Genen fehlen, mindestens so lange wie Wildtyp-Würmer. Die Untersuchung der Genexpression in diesen Mutanten zeigt eine milde kompensatorische Hochregulation anderer sod-Gene. Interessanterweise finden wir, dass sod-2-Mutanten langlebig sind, trotz eines signifikanten Anstiegs oxidativ geschädigter Proteine. Die Untersuchung der Auswirkungen der sod-2-Löschung auf bekannte Wege der Lebensspanneverlängerung zeigt eine klare Interaktion mit Genen, die die mitochondrialen Funktionen beeinflussen: Die sod-2-Löschung erhöht die Lebensspanne in clk-1-Würmern erheblich, während sie die Lebensspanne der isp-1-Würmer eindeutig verringert. Zusammen mit der mitochondrialen Lokalisation von SOD-2 und der Tatsache, dass sod-2-mutante Würmer Phänotypen aufweisen, die charakteristisch für langlebige mitochondriale Mutanten sind - einschließlich langsamer Entwicklung, kleiner Nachkommenschaft und langsamer Defäkation - deutet dies darauf hin, dass die Löschung von sod-2 die Lebensspanne durch einen ähnlichen Mechanismus verlängert. Diese Schlussfolgerung wird durch unsere Demonstration der verringerten Sauerstoffaufnahme in sod-2-mutanten Würmern unterstützt. Insgesamt zeigen wir, dass der erhöhte oxidative Stress, der durch die Löschung von sod-Genen verursacht wird, nicht zu einer verringerten Lebensspanne in C. elegans führt und dass die Löschung von sod-2 die Lebensspanne der Würmer durch Veränderung der mitochondrialen Funktion verlängert.