Einblicke in die neue Krebstherapie durch Redox-Homöostase und metabolische Umstellungen

Modest Mengen reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) sind notwendig für intrazelluläre Signalisierung, Zellteilung und Enzymaktivierung. Diese ROS werden später durch das antioxidative Abwehrsystem des Körpers eliminiert. Hohe Mengen von ROS verursachen Karzinogenese, indem sie die Signalwege verändern, die mit Metabolismus, Proliferation, Metastase und Zellüberleben verbunden sind. Krebszellen zeigen eine erhöhte ATP-Produktion und hohe ROS-Spiegel, was es ihnen ermöglicht, durch metabolisches Reprogramming eine erhöhte Proliferation aufrechtzuerhalten. Um weitere ROS-Generierung zu verhindern, verlassen sich Krebszellen auf mehr Glykolyse zur ATP-Produktion und auf den Pentosephosphatweg, um NADPH bereitzustellen. Pro-oxidative Therapie kann mehr ROS-Generierung über die physiologischen Schwellenwerte in Krebszellen induzieren. Alternativ kann antioxidantielle Therapie normale Zellen schützen, indem sie Signalwege zur Aktivierung des Zellüberlebens aktiviert, wie den Weg des Nuklearfaktors erythroid 2-verwandter Faktor 2 (Nrf2)-Kelch-ähnliches ECH-assoziiertes Protein 1 (Keap1) als Reaktion auf Radio- und Chemotherapeutika. Nrf2 ist ein wichtiger Regulator, der Zellen vor oxidativem Stress schützt. Unter normalen Bedingungen ist Nrf2 fest an Keap1 gebunden und wird von der Proteasome ubiquitiniert und abgebaut. Unter oxidativem Stress oder bei Behandlung mit Nrf2-Aktivatoren wird Nrf2 jedoch vom Nrf2-Keap1-Komplex befreit, in den Zellkern transloziert und an das Antioxidans-Antwort-Element in Verbindung mit anderen Faktoren gebunden. Diese Kaskade führt zur Expression von detoxifizierenden Enzymen, einschließlich NADH-Quinon-Oxidoreduktase 1 (NQO1) und Häme-Oxygenase 1. NQO1 und Cytochrom b5-Reduktase können ROS in der Plasmamembran neutralisieren und ein hohes NAD+/NADH-Verhältnis induzieren, was dann SIRT1 und mitochondrialer Bioenergetik aktiviert. NQO1 kann auch den Tumorsuppressor p53 stabilisieren. Angesichts ihrer Rollen in der Krebsentstehung scheinen Redox-Homöostase und die metabolische Umstellung von Glykolyse zur oxidativen Phosphorylierung (durch Aktivierung von Nrf2 und NQO1) gute Ziele für die Krebstherapie zu sein. Daher könnte die Nrf2-Modulation und NQO1-Stimulation wichtige therapeutische Ziele zur Krebsprävention und -behandlung sein.