Wnt-Signalübertragung reguliert die mitochondriale Physiologie und Insulinsensitivität

Mitochondrien spielen eine entscheidende Rolle in der Physiologie und der Krankheit. Die genetischen Grundlagen der mitochondrialen Regulation in Säugetierzellen sind bisher nicht detailliert beschrieben worden. Wir führten ein groß angelegtes RNAi-Screening durch, um systematisch Gene zu identifizieren, die die mitochondriale Häufigkeit und Funktion beeinflussen. Dieses Screening ergab zuvor ungeahnte Rollen von mehr als 150 Proteinen in der mitochondrialen Regulation. Wir berichten, dass erhöhte Wnt-Signale einen starken Aktivator der mitochondrialen Biogenese und der generation von reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) darstellen, was zu DNA-Schäden und einer Beschleunigung der zellulären Seneszenz in primären Zellen führt. Das Signalisierungsprotein Insulinrezeptor-Substrat-1 (IRS-1), das hier als transkriptionales Ziel von Wnt gezeigt wird, wird in diesem Zusammenhang induziert. Das erhöhte Niveau von IRS-1 aktiviert die mitochondriale Biogenese; darüber hinaus verstärkt es in insulinempfänglichen Zelltypen die Insulin-Signalisierung, was die Möglichkeit aufwirft, dass Wnt-Proteine zur Modulation der Glukosehomöostase verwendet werden können. Unsere Ergebnisse identifizieren eine Schlüsselkomponente des mitochondrialen Regulationsapparates mit einem potenziell wichtigen Zusammenhang zu Stoffwechsel- und degenerativen Erkrankungen.