T-bet und Eomes weisen die Entwicklung von zwei verschiedenen natürlichen Killerzell-Linien in der Leber und im Knochenmark an

Trail(+)DX5(-)Eomes(-) natürliche Killer (NK) Zellen entstehen in der Fetalleber von Mäusen und bleiben in der Erwachsenenleber bestehen. Ihre Beziehungen zu Trail(-)DX5(+) NK-Zellen bleiben umstritten. Wir haben ein neuartiges Eomes-GFP-Reporter-Mausmodell entwickelt, um diese Frage zu untersuchen. Wir fanden heraus, dass Eomes(-) NK-Zellen keine Vorläufer klassischer Eomes(+) NK-Zellen sind, sondern eine eigene Linie angeborener lymphoider Zellen darstellen. Eomes(-) NK-Zellen sind streng abhängig von sowohl T-bet als auch IL-15, ähnlich wie NKT-Zellen. Wir beobachteten, dass in der Leber die Expression von T-bet in Vorläufern die Eomes-Expression und die Entwicklung von Eomes(+) NK-Zellen unterdrückt. Umgekehrt schränkt die Mikroumgebung des Knochenmarks (BM) die T-bet-Expression in sich entwickelnden NK-Zellen ein. Ektopische Expression von T-bet zwingt zur Entwicklung von Eomes(-) NK-Zellen, was zeigt, dass die Unterdrückung von T-bet entscheidend für die Entwicklung von Eomes(+) NK-Zellen ist. Genprofilanalysen zeigen, dass Eomes(-) NK-Zellen einen Teil ihres Transkriptionsprogramms mit NKT-Zellen teilen, einschließlich Gene, die an der Leberansiedlung und NK-Zellrezeptoren beteiligt sind. Darüber hinaus produzieren Eomes(-) NK-Zellen eine breite Palette von Zytokinen, einschließlich IL-2 und TNF in vitro und in vivo, während Immunantworten gegen das Vaccinia-Virus ablaufen. Somit treibt die wechselseitig ausschließliche Expression von T-bet und Eomes die Entwicklung unterschiedlicher NK-Zell-Linien mit komplementären Funktionen an.