Die physische Assoziation von CD4 und dem T-Zell-Rezeptor kann durch Anti-T-Zell-Rezeptor-Antikörper induziert werden.

CD4 kann physisch mit dem CD3-T-Zell-Rezeptorkomplex assoziieren, was in Kokappungsexperimenten visualisiert wurde. Diese Assoziation tritt auf, wenn der T-Zell-Rezeptor durch bestimmte Antikörper gegen die variablen Regionen quervernetzt wird, die scheinbar eine konformationale Veränderung im Rezeptor induzieren, sodass er sich mit CD4 assoziiert. Eine ähnliche Assoziation wurde in früheren Studien mit der gleichen klonierten Helfer-T-Zelle beobachtet, wenn das physiologische Ligand, das Antigen-Klasse-II-Haupthistokompatibilitätskomplex-Molekül, durch den T-Zell-Rezeptor gebunden wird. Die Fähigkeit von Anti-T-Zell-Rezeptor-Antikörpern, die T-Zell-Rezeptor-CD4-Assoziation zu induzieren, korreliert mit einem 100-fachen Anstieg der Fähigkeit des Antikörpers, die T-Zelle zu aktivieren. Dies deutet darauf hin, dass der Komplex aus CD4 und dem T-Zell-Rezeptor synergistisch bei der T-Zell-Aktivierung wirkt, und erklärt somit gut die häufig beobachtete Assoziation der CD4-Expression mit der Antigen-Erkennung, die durch den Klasse-II-Haupthistokompatibilitätskomplex eingeschränkt ist. Diese Assoziation könnte auch eine Rolle bei der Infektion durch das menschliche Immunschwächevirus spielen.