Auf der Suche nach dem Heiligen Gral: Auf dem Weg zu einer einheitlichen Hypothese über mitochondrialen Dysfunktionen bei altersbedingten Erkrankungen

Kardiolipin (CL) ist ein mitochondrialer Signatur-Phospholipid, der eine entscheidende Rolle in der mitochondriale Dynamik, der Membranstruktur, der oxidativen Phosphorylierung, der mtDNA-Bioenergetik und der Mitophagie spielt. Die Depletion oder abnormalen Acylzusammensetzung von CL verursacht mitochondriale Dysfunktionen, die an der Pathogenese des Alterns und altersbedingter Störungen beteiligt sind. Die molekularen Mechanismen, durch die mitochondriale Dysfunktion altersbedingte Erkrankungen verursacht, sind jedoch noch unzureichend verstanden. Jüngste Entwicklungen auf diesem Gebiet haben die Acyl-CoA:Lysokardiolipin-Acyltransferase 1 (ALCAT1) identifiziert, eine durch oxidativen Stress hochregulierte Acyltransferase, als ein Schlüsselenzym, das mitochondriale Dysfunktion bei altersbedingten Erkrankungen fördert. ALCAT1 katalysiert die Umgestaltung von CL mit sehr langkettigen ungesättigten Fettsäuren, wie z.B. Docosahexaensäure (DHA). Eine Anreicherung von DHA macht CL hochsensibel für oxidative Schäden durch reaktive Sauerstoffspezies (ROS). Oxidiertes CL wird zu einer neuen Quelle von ROS in Form von Lipidperoxiden, was zu einem Teufelskreis von oxidativem Stress, CL-Depletion und mitochondrialer Dysfunktion führt. Folglich hat die Ablation oder die pharmakologische Hemmung von ALCAT1 gezeigt, dass sie Adipositas, Typ-2-Diabetes, Herzinsuffizienz, Kardiomyopathie, Fettlebererkrankungen, neurodegenerative Erkrankungen und Krebs lindern kann. Die Ergebnisse legen nahe, dass altersbedingte Störungen eine Erkrankung (Altern) sind, die sich in verschiedenen mitochondrienempfindlichen Geweben manifestiert, und daher als eine Erkrankung behandelt werden sollten. Diese Übersicht wird eine einheitliche Hypothese über die Umgestaltung von CL durch ALCAT1 als gemeinsamen Nenner für mitochondriale Dysfunktionen diskutieren, die mitochondriale Dysfunktion mit der Entstehung altersbedingter Erkrankungen verbindet.