GermlineNF1Mutationsspektren und Analysen zum Verlust der Heterozygotie bei Patienten mit Phäochromozytom und Neurofibromatose Typ 1

HINTERGRUND: Neurofibromatose Typ 1 (NF1) ist ein syndrom mit assoziiertem Phäochromozytom. Aufgrund der niedrigen Prävalenz von Phäochromozytomen bei NF1 haben wir Personen mit Phäochromozytom erfasst, die auch NF1 hatten, in der Hoffnung, die germline NF1 Mutationsspektren von NF1-assoziierten Phäochromozytomen zu beschreiben. MATERIALIEN UND METHODEN: Ein internationales Register für NF1-Phäochromozytome wurde eingerichtet. Eine Mutationsuntersuchung wurde mittels denaturierender HPLC für intragenische Variationen und quantitative PCR für große Deletionen durchgeführt. Eine Analyse des Verlusts der Heterozygotie unter Verwendung von Markern in und um NF1 wurde durchgeführt. ERGEBNISSE: Es gab 37 geeignete Probanden (Alter 14-70 Jahre). Von 21 Patienten mit verfügbarem Tumor zeigten 67 % einen somatischen Verlust des nicht mutierten Allels am NF1-Lokus im Vergleich zu 0 von 12 sporadischen Tumoren (p = 0,0002). Insgesamt hatten 86 % der 37 Patienten exone oder Spleißstellenmutationen, 14 % große Deletionen oder Duplikationen; 79 % der Mutationen sind neu. Der cysteine-serinreiche Bereich (CSR) war bei 35 % betroffen, aber das RAS GTPase aktivierende Proteindomänen (RGD) nur bei 13 %. Es schien keine Assoziation zwischen klinischen Merkmalen, insbesondere der Präsentation und Schwere des Phäochromozytoms, und dem NF1-Mutationsgenotyp zu geben. SCHLUSSFOLGERUNGEN: Die germline NF1 Mutationsspektren umfassen intragenische Mutationen und Deletionen bei Individuen mit Phäochromozytom und NF1. NF1-Mutationen neigten dazu, sich im CSR über dem RAS-GAP-Domäne zu clustern, was darauf hindeutet, dass CSR eine ausgeprägtere Rolle bei Individuen mit NF1-Phäochromozytom spielt als bei NF1-Individuen ohne diesen Tumor. Der Verlust der Heterozygotie von NF1-Markern in NF1-assoziierten Phäochromozytomen war signifikant häufiger als bei sporadischen Phäochromozytomen, was weitere molekulare Beweise dafür liefert, dass das Phäochromozytom ein echter Bestandteil von NF1 ist.