Die Rolle der Myosin-Leichtkette und der Myosin-Leichtkettenkinase bei der durch fortgeschrittene Glykationsendprodukte induzierten endotheliale Hyperpermeabilität in vitro und in vivo

Wir haben zuvor berichtet, dass fortgeschrittene Glykationsendprodukte die Rho-assoziierte Protein-Kinase und die p38-Mitogen-aktivierte Protein-Kinase aktivieren, was zu einer endothelialen Hyperpermeabilität führt. Die zugrunde liegenden Mechanismen wurden jedoch nicht vollständig geklärt. Hier haben wir die Rolle der Myosin-Leichtkettenkinase bei der durch fortgeschrittene Glykationsendprodukte induzierten endotheliale Hyperpermeabilität untersucht. Die Phosphorylierung der Myosin-Leichtkette nahm aufgrund der fortgeschrittenen Glykationsendprodukte in Endothelzellen zeit- und dosenabhängig signifikant zu, was darauf hinweist, dass die Phosphorylierung der Myosin-Leichtkette am Signalweg der fortgeschrittenen Glykationsendprodukte beteiligt ist. Fortgeschrittene Glykationsendprodukte induzierten auch die Phosphorylierung der Myosin-Phosphatase-zielgerichteten Untereinheit 1, und das Knockdown des Rezeptors für fortgeschrittene Glykationsendprodukte mittels kleiner interferierender RNA oder das Blockieren der Myosin-Leichtkettenkinase mit ihrem Hemmstoff ML-7 oder kleiner interferierender RNA minderten die durch fortgeschrittene Glykationsendprodukte induzierte Phosphorylierung der Myosin-Leichtkette. Die durch fortgeschrittene Glykationsendprodukte induzierte F-Aktin-Umbauung und die endotheliale Hyperpermeabilität wurden ebenfalls durch die Hemmung des Rezeptors für fortgeschrittene Glykationsendprodukte oder der Signalübertragung der Myosin-Leichtkettenkinase verringert. Darüber hinaus minderten die Hemmung der Myosin-Leichtkettenkinase mit ML-7 oder das Blockieren des Rezeptors für fortgeschrittene Glykationsendprodukte mit seinem neutralisierenden Antikörper die durch fortgeschrittene Glykationsendprodukte induzierte mikrovaskuläre Hyperpermeabilität. Unsere Ergebnisse deuten auf eine neuartige Rolle der Myosin-Leichtkette und der Myosin-Leichtkettenkinase bei der durch fortgeschrittene Glykationsendprodukte induzierten endothelialen Hyperpermeabilität hin.