Untersuchung zweiter genetischer Treffer im BMPR2-Locus als Modulator des Krankheitsverlaufs bei familiärer pulmonaler arterieller Hypertension

HINTERGRUND: Die primäre pulmonale arterielle Hypertension (PAH) ist eine potenziell verheerende Erkrankung, die aus der Okklusion der pulmonalen Arteriolen durch die Bildung vaskulärer Läsionen resultiert. Heterozygote Mutationen im Gen, das den Knochen-morphogenetischen Proteinrezeptor Typ II (BMPR2) kodiert, wurden sowohl bei familiärer (FPAH) als auch bei idiopathischer PAH identifiziert. Mutante Allele haben typischerweise eine niedrige Penetranz, was darauf hinweist, dass andere Faktoren für den Beginn der PAH erforderlich sind. Frühere Berichte haben angedeutet, dass die charakteristischen plexiformen Läsionen in betroffenen Lungen neoplasieähnlich sind, mit monoklonaler Expansion und Mikrosatelliteninstabilität. Wir hypothisierten, dass BMPR2 bei Patienten mit Keimbahnmutationen sich wie ein klassisches Tumorsuppressorgens verhalten könnte, wobei der somatische Verlust des Wildtyp-Allel zur Krankheitsprogression beiträgt. METHODEN UND ERGEBNISSE: Um diese Hypothese zu testen, wurden plexiforme und konzentrische vaskuläre Läsionen serielle mikrodisseziert aus Lungenexplantatgewebe, das von 7 FPAH-Fällen stammt. DNA wurde auf Verlust der Heterozygosität am BMPR2 und auf Mikrosatelliteninstabilität (MSI) an 5 Loci analysiert. MSI wurde in 1 von 37 Läsionen an einem einzelnen Locus, BAT-26, nachgewiesen, während die Heterozygosität am BMPR2 an allen informativen Loci erhalten blieb. Wir beschreiben auch einen FPAH-Patienten mit biallelischen konstitutionellen Missense-Mutationen von BMPR2, der die Erkrankung in einem Stadium und auf eine Weise manifestierte, die heterozygoten Patienten ähnlich war. SCHLUSSFOLGERUNGEN: Insgesamt zeigen diese Daten, dass MSI in FPAH unüblich ist und deuten darauf hin, dass der somatische Verlust des verbleibenden Wildtyp-BMPR2-Alels bei Trägern heterozygotischer Mutationen wahrscheinlich keine signifikante Rolle bei der Modulation des Auftretens oder der Progression der FPAH spielt.