Lineage-specific regulatory elements in neural crest as drivers of primate craniofacial evolution

Die Neuralleiste ist eine vertebratenspezifische Innovation, aus der eine Vielzahl von Zelltypen und Geweben hervorgeht. Sie spielt eine zentrale Rolle bei der kraniofazialen Morphogenese, der Pigmentierung und einem Großteil des peripheren Nervensystems – Systeme, die gemeinsam die Anpassungsfähigkeit begründen, die es den Wirbeltieren ermöglicht hat, zu einer dominanten Klade zu werden. Die bemerkenswerte Vielfalt der Neuralleistenderivate wirft grundlegende Fragen über die regulatorische Logik auf, die diesen Entwicklungsprogrammen zugrunde liegt. Trotz erheblicher Fortschritte bei der Analyse genregulatorischer Netzwerke der Neuralleiste bestehen weiterhin wichtige Forschungslücken: Unser Verständnis davon, wie Variationen in cis-regulatorischen Elementen der Neuralleiste in phänotypische Vielfalt übersetzt werden und wie sich diese regulatorischen Programme im Laufe der Wirbeltier- und Säugetierevolution entwickelt haben, ist nach wie vor begrenzt. Jüngste Fortschritte in der vergleichenden Genomik zeigen, dass die regulatorische Landschaft keineswegs statisch ist. Groß angelegte artenübergreifende Analysen haben eine umfangreiche Fluktuation cis-regulatorischer Elemente bei Säugetieren aufgedeckt, wobei Primaten insbesondere einen erheblichen Anteil an lineage-spezifischen regulatorischen Regionen aufweisen. Diese Beobachtungen legen nahe, dass Veränderungen in Enhancer-Sequenzen und Transkriptionsfaktorbindungsstellen eine wichtige Rolle bei der Ausprägung primatentypischer Merkmale und komplexer Phänotypen gespielt haben könnten. Parallel dazu weisen genomweite Assoziationsstudien zunehmend auf einen zentralen Beitrag regulatorischer Variation bei Merkmalen hin, die von der Neuralleiste abstammen. Zahlreiche GWAS-Loci, die mit kraniofazialer Morphologie assoziiert sind, liegen in nicht-kodierenden Regionen, die in Neuralleistenzellen aktiv sind, und unterstreichen damit einen funktionellen Zusammenhang zwischen cis-regulatorischer Variation und neuralleistenabhängigen phänotypischen Ausprägungen. Für die meisten dieser Assoziationen bleiben die zugrunde liegenden regulatorischen Mechanismen und Zielgene jedoch ungeklärt. In dieser Arbeit verfolge ich das Ziel, Einzelzell-Multiomik-Daten mit artenübergreifenden vergleichenden Analysen zu integrieren, um primatentypische Enhancer-Regionen und die regulatorischen Mechanismen, die sie kodieren, zu charakterisieren. Durch die Kombination evolutionärer Analysen auf Ebene regulatorischer Motive mit Enhancer-Gen-Verknüpfungen und GWAS-Daten soll diese Studie Einblicke liefern, wie Veränderungen in der regulatorischen Architektur der Neuralleiste zur phänotypischen Vielfalt bei Säugetieren beitragen.