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Bei der nicht-neuronopathischen Typ-1-Gaucher-Krankheit (GD1) führen Mutationen im Glucocerebrosidase-Gen (GBA1) zu einem Mangel an Glucocerebrosidase und der Ansammlung seines Substrats, Glucocerebrosid (GL-1), in den Lysosomen mononukleärer Phagozyten. Diese vorherrschende, makrophagen-zentrische Sichtweise erklärt jedoch nicht die aufkommenden Aspekte der Krankheit, einschließlich malignen Tumoren, Autoimmunerkrankungen, Parkinson-Krankheit und Osteoporose. Wir haben das GBA1-Gen in hämatopoetischen und mesenchymalen Zelllinien bedingt gelöscht, indem wir einen Mx1-Promotor verwendeten. Obwohl diese Maus die menschliche GD1 vollständig nachbildete, zeigten Zytokinmessungen, Mikroarray-Analysen und zelluläre Immunphenotypisierung zusammen weitverbreitete Dysfunktion nicht nur von Makrophagen, sondern auch von Thymus-T-Zellen, dendritischen Zellen und Osteoblasten. Die schwere Osteoporose wurde durch einen Defekt in der osteoblastischen Knochenbildung verursacht, der aus einer hemmenden Wirkung der angesammelten Lipide LysoGL-1 und GL-1 auf Protein-Kinase C resultierte. Diese Studie liefert direkte Beweise für die Beteiligung mehrerer Zelllinien an der GD1 und deutet darauf hin, dass Zellen außerhalb von Makrophagen wertvolle therapeutische Ziele sein könnten.
Mistry et al. (Mittwoch) haben diese Frage untersucht.