Wirkmechanismen zweier Arten von anti-neoplastischen Medikamenten, Dacarbazin und ACNU, zur Induktion von Apoptose

O(6)-Methylguanine und O(6)-Chlorethylguanine, die die primären zytotoxischen DNA-Läsionen sind, die durch 5-(3,3-Dimethyl-1-triazeno)imidazol-4-carboxamid (Dacarbazin) und 1-(4-Amino-2-methyl-5-pyrimidinyl)methyl-3-(2-chlorethyl)-3-nitrosourea (ACNU) erzeugt werden, können durch O(6)-Methylguanine-DNA-Methyltransferase (MGMT), kodiert durch das MGMT-Gen, repariert werden. Allerdings zeigen die beiden Arten von Medikamenten unterschiedliche Wirkungen auf Zellen, die beide MGMT- und MLH1-Funktionen defizient sind, wobei Letzteres mit der zellulären Aktivität zur Erkennung von mismatched Basen der DNA zur Induktion von Apoptose zusammenhängt. Menschliche Zellen, die sowohl MGMT als auch MLH1 defizient sind, sind resistent gegen die tödliche Wirkung von Dacarbazin und zeigen eine erhöhte Mutationshäufigkeit nach Behandlung mit Dacarbazin. Andererseits sind diese doppelt defizienten Zellen empfindlich gegenüber der tödlichen Wirkung von ACNU, und es gibt keine signifikante Erhöhung der von ACNU induzierten Mutationshäufigkeit. Ein Mismatch-Erkennungs-Komplex, bestehend aus MSH2, MSH6, MLH1, PMS2 und PCNA, entsteht, nachdem MGMT-defiziente Zellen Dacarbazin ausgesetzt wurden, jedoch nicht in Zellen, die mit ACNU behandelt wurden. Im Gegensatz dazu erfolgt die Phosphorylierung von Chk1 effizient in Zellen, die sowohl mit Dacarbazin als auch mit ACNU behandelt wurden, wobei erstere auf MLH1-abhängige Weise erfolgt, während letztere auf MLH1-unabhängige Weise geschieht. Daher würden die Signale aus verschiedenen Quellen an der Stelle der Chk1-Aktivierung oder an einem früheren Schritt zusammenlaufen, und der nachfolgende Prozess, der zur Apoptose führt, scheint gemeinsam zu sein.