Synthese, biologische Bewertung und molekulares Modellieren von Donepezil und N-(5-(Benzyloxy)-1-methyl-1H-indol-2-yl)methyl-N-methylprop-2-yn-1-amin-Hybriden als neue multipotente Cholinesterase/Monoaminoxidase-Inhibitoren zur Behandlung der Alzheimer-Krankheit

Eine neue Familie von Multitarget-Molekülen, die in der Lage sind, mit Acetylcholinesterase (AChE) und Butyrylcholinesterase (BuChE) sowie mit Monoaminooxidase (MAO) A und B zu interagieren, wurde synthetisiert. Neuartige Verbindungen (3-9) wurden mit einem konjunktiven Ansatz entworfen, der die Benzylpiperidin-Gruppe des AChE-Inhibitors Donepezil (1) und die indolyl-Propargylamin-Gruppe des MAO-Inhibitors N-(5-Benzyloxy-1-methyl-1H-indol-2-yl)methyl-N-methylprop-2-yn-1-amin (2) kombiniert und über einen Oligomethylen-Linker verbunden ist. Der vielversprechendste Hybrid (5) ist ein potenter Inhibitor von sowohl MAO-A (IC50=5.2±1.1 nM) als auch MAO-B (IC50=43±8.0 nM) und ein mäßig potenter Inhibitor von AChE (IC50=0.35±0.01 μM) und BuChE (IC50=0.46±0.06 μM). Darüber hinaus unterstützen molekulare Modellierungen und kinetische Studien die doppelte Bindungsstelle zu AChE, was den hemmenden Effekt erklärt, der auf die Aβ-Aggregation ausgeübt wird. Insgesamt deuten die Ergebnisse darauf hin, dass die neuen Verbindungen vielversprechende Multitarget-Arzneikandidaten mit potenziellem Einfluss auf die Therapie der Alzheimer-Krankheit sind.