Gangliosid GM3 ist an neuronalen Zelltod beteiligt

Ganglioside, die im Nervensystem verbreitet sind, wurden mit einer Vielzahl biologischer Funktionen in Verbindung gebracht, einschließlich der Regulation von Zellproliferation und -tod. Der durch Glutamat induzierte Zelltod, der mit einer Ansammlung reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) einhergeht, ist ein bedeutender Beitrag zum pathologischen Zelltod im Nervensystem. Der Mechanismus, der diesem neuronalen Zelltod zugrunde liegt, ist jedoch nicht vollständig aufgeklärt. In dieser Studie berichten wir, dass Gangliosid GM3 am neuronalen Zelltod beteiligt ist. GM3 wurde in der Maus-Hippocampus-Zelllinie HT22, die durch Glutamat verursacht wurde, hochreguliert. Ein Anstieg der GM3-Spiegel sowohl durch die exogene Zugabe von GM3 als auch durch die Überexpression des GM3-Synthase-Gens induzierte neuronalen Zelltod. Die Überexpression der GM3-Synthase durch Mikroinjektion von mRNA in Zebrafischembryonen führte zu neuronalem Zelltod im zentralen Nervensystem (ZNS). Im Gegensatz dazu rettete die durch RNA-Interferenz vermittelte Silenzierung der GM3-Synthase den durch Glutamat induzierten neuronalen Tod, wie durch die Hemmung der massiven ROS-Produktion und des intrazellulären Calciumionen-Einstroms belegt wurde. 12-Lipoxygenase (12-LOX) wurde während der oxidativen Glutamat-Toxizität auf GM3-abhängige Weise zu glycosphingolipid-reichen Mikromodulen (GEM) rekrutiert. Unsere Ergebnisse legen nahe, dass GM3 nicht nur als Mediator des oxidativen HT22-Tods durch Glutamat wirkt, sondern auch als Modulator des in vivo neuronalen Zelltods.