Dualregulation des Transkriptionsfaktors Nrf2 durch Keap1 und durch die kombinierten Aktionen von β-TrCP und GSK-3

Der Nuklearfaktor-erythroid 2 p45 (NF-E2 p45)-verwandte Faktor 2 (Nrf2) ist ein Masterregulator der Redoxhomöostase, der es Zellen ermöglicht, sich an oxidativen Stress anzupassen und auch die Zellproliferation fördert. In diesem Review beschreiben wir die molekularen Mechanismen, durch die Oxidantien/elektrophile Stoffe und Wachstumsfaktoren die Nrf2-Aktivität erhöhen. Im ersten Fall erhöhen Oxidantien/Elektrophile die Stabilität von Nrf2, indem sie die Fähigkeit des Kelch-ähnlichen ECH-assoziierten Proteins 1 (Keap1) antagonisieren, den Transkriptionsfaktor zur proteasomalen Degradation über die Cullin-3 (Cul3)-RING-Ubiquitin-Ligase CRL(Keap1) zu zielen. Im letzteren Fall spekulieren wir, dass Wachstumsfaktoren die Stabilität von Nrf2 erhöhen, indem sie das Phosphoinositid-3-Kinase (PI3K)-Protein-Kinase B (PKB)/Akt-Signalweg stimulieren, was wiederum zu einer inhibitorischen Phosphorylierung der Glykogen-Synthase-Kinase-3 (GSK-3) führt und dadurch die Bildung eines DSGIS-Motiv-haltigen Phosphodegrons in Nrf2 verhindert, das von dem β-Transduzin-Wiederholungs-proteinhaltigen Komplex SCF(β-TrCP) erkannt wird. Wir präsentieren Daten, die zeigen, dass in Abwesenheit von Keap1 der Elektrophil tert-Butylhydroquinon (tBHQ) die Nrf2-Aktivität stimulieren und das Nrf2-Zielgen NAD(P)H: Chinon-Reduktase-1 (NQO1) induzieren kann, während gleichzeitig die inhibitorische Phosphorylierung von GSK-3β an Ser(9) verursacht wird. Zusammen legen diese Beobachtungen nahe, dass tBHQ die Fähigkeit von SCF(β-TrCP), Nrf2 zur proteasomalen Degradation zu zielen, unterdrücken kann, indem es das PI3K-PKB/Akt-Signal erhöht. Wir schlagen außerdem ein Schema vor, das erklärt, wie andere Protein-Kinasen, die GSK-3 hemmen, die Induktion von Nrf2-Zielgenen stimulieren könnten, indem sie die Bildung des DSGIS-Motiv-haltigen Phosphodegrons in Nrf2 verhindern.