Memantin rettet vorübergehende kognitive Beeinträchtigungen, die durch hochmolekulare Aβ-Oligomere verursacht werden, jedoch nicht vor den persistierenden Beeinträchtigungen, die durch niedermolekulare Oligomere induziert werden.

Die Ansammlung von löslichen Amyloid-β-Oligomeren (AβOs) im Gehirn wurde mit Synapsenversagen und kognitiven Beeinträchtigungen bei Alzheimerkrankheit (AD) in Verbindung gebracht. Ob und wie Oligomere unterschiedlicher Größe zur Synapsendysfunktion führen, ist umstritten. Hier berichten wir, dass niedermolekulare (LMW) und hochmolekulare (HMW) Aβ-Oligomere unterschiedlich auf Synapsen und Gedächtnis wirken. Eine einmalige intrahirnventrikuläre Injektion von LMW AβOs (10 pmol) führte zu schnellen und anhaltenden kognitiven Beeinträchtigungen bei Mäusen. Im Gegensatz dazu war das durch HMW AβOs (10 pmol) induzierte Gedächtnisdefizit umkehrbar. Während die Gedächtnisbeeinträchtigung bei mit LMW-Oligomeren injizierten Mäusen mit einer verringerten Hippocampus-Synaptophysin- und GluN2B-Immunreaktivität assoziiert war, wurde in den Hippocampi von HMW-Oligomer-injizierten Mäusen keine synaptische Pathologie festgestellt. Andererseits induzierten HMW-Oligomere, nicht jedoch LMW-Oligomere, oxidativen Stress in hippocampalen Neuronen. Memantin rettete sowohl den neuronalen oxidativen Stress als auch die vorübergehende Gedächtnisbeeinträchtigung, die durch HMW-Oligomere verursacht wurde, verhinderte jedoch nicht das persistierende kognitive Defizit, das durch LMW-Oligomere induziert wurde. Die Ergebnisse zeigen, dass unterschiedliche Aβ-Oligomer-Ensembles in orchestrierter Weise wirken, verschiedene Pathologien induzieren und zur Synapsendysfunktion führen. Darüber hinaus deuten die Ergebnisse auf eine mechanistische Erklärung für die begrenzte Wirksamkeit von Memantin bei der Verhinderung von Gedächtnisverlust bei AD hin.