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Die Konformation der Kohlenhydratseitenkette hat einen signifikanten Einfluss auf die Reaktivität während der Glykosylierung und der Hydrolyse der anomerischen Bindung, da sie den oxocarbenium-ähnlichen Übergangszustand stabilisiert. Durch die Analyse von 513 pyranosid-gebundenen Glycosidase-Hydrolasen (GH) Kristallstrukturen stellen wir fest, dass die meisten Glucosidasen und β-Mannosidasen ihre Substrate bevorzugt in der reaktivsten gauche,gauche (gg) Konformation binden, wodurch die Stabilisierung des entsprechenden oxocarbeniumion-ähnlichen Übergangszustands während der Hydrolyse maximiert wird. α-Galactosidase-Hydrolasen zeigen meist eine Präferenz für die zweitaktivierende gauche,trans (gt) Konformation, um die Energieabweichung zu vermeiden, die aus der Auferlegung der gg-Konformation auf galacto-konfigurierten Liganden entstehen würde. Diese Präferenzen stehen im deutlichen Kontrast zu den beobachteten Seitenkettenpopulationen für diese Zucker sowohl in freier Lösung als auch gebunden an nicht-hydrolytische Proteine, wo größtenteils eine viel größere Vielfalt von Seitenkettenkonformationen beobachtet wird. Die Analyse der Sequenzen von GH-Liganden-Komplexen zeigt, dass die Einschränkung der Seitenkette mit dem Enzym-Substrat-Komplex beginnt und bis zum Übergangszustand anhält, bis das Hydrolyseprodukt freigesetzt wird, trotz Veränderungen in der Ringkonformation entlang der Reaktionskoordinate. Diese Arbeit wird die Entwicklung neuer Generationen von Glycosidase-Inhibitoren mit eingeschränkten Seitenketten informieren, die eine höhere Selektivität und/oder Affinität verleihen.
Quirke et al. (Mittwoch) haben diese Frage untersucht.