Mitochondriale reaktive Sauerstoffspezies vermitteln die Aktivierung von Endothelzellen durch Lysophosphatidylcholin

ZIEL: Hyperlipidämie-induzierte Aktivierung von Endothelzellen (EC) wird als ein erstes Ereignis angesehen, das für die Rekrutierung von Monozyten bei der Atherogenese verantwortlich ist. Es ist jedoch noch schlecht definiert, welcher Mechanismus der hyperlipidämiebedingten EC-Aktivierung zugrunde liegt. Hier testeten wir die neuartige Hypothese, dass mitochondriale reaktive Sauerstoffspezies (mtROS) als Signalmoleküle für die EC-Aktivierung in der frühen Atherosklerose dienen. ANSATZ UND ERGEBNISSE: Metabolomik- und Transkriptomikanalysen zeigten, dass mehrere Lysophosphatidylcholin (LPC)-Spezies, wie 16:0, 18:0 und 18:1, sowie ihre verarbeitenden Enzyme, einschließlich Pla2g7 und Pla2g4c, signifikant in den Aorten von Apolipoprotein E-Knockout-Mäusen während der frühen Atherosklerose induziert wurden. Mithilfe von Elektronenspinresonanz und Durchflusszytometrie fanden wir heraus, dass LPC 16:0, 18:0 und 18:1 mtROS in primären menschlichen aortalen ECs induzierten, unabhängig von der Aktivität von Nicotinamid-Adenin-Dinukleotidphosphat-Oxidase. Mechanistisch zeigten wir mit Hilfe von konfokaler Mikroskopie und Seahorse XF-Mitochondrien-Analyzer, dass LPC mtROS über einen einzigartigen calciumeingangsvermittelten Anstieg des Protonenlecks und die mitochondriale O2-Reduktion inducierte. Darüber hinaus fanden wir heraus, dass mtROS zur LPC-induzierten EC-Aktivierung beitrugen, indem sie die nukleäre Bindung des Aktivatorproteins-1 regulierten und die Genexpression des interzellulären Adhäsionsmoleküls-1 in vitro induzierten. Darüber hinaus zeigten wir, dass der mtROS-Hemmer MitoTEMPO die EC-Aktivierung und die Rekrutierung von Aortenmonozyten in Apolipoprotein E-Knockout-Mäusen mithilfe von intravitaler Mikroskopie und Durchflusszytometrie unterdrückte. FAZIT: ATP-Synthese-entkoppelte, aber protonenleck-gekoppelte Erhöhung von mtROS vermittelt die LPC-induzierte EC-Aktivierung während der frühen Atherosklerose. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass mitochondriale Antioxidantien vielversprechende Therapien für vaskuläre Entzündungen und Herz-Kreislauf-Erkrankungen sind.