ATF-4 und Wasserstoffsulfid-Signalgebung vermitteln Langlebigkeit als Antwort auf die Hemmung der Translation oder mTORC1

Zusammenfassung Die Hemmung des Master-Wachstumsregulators mTORC1 (mechanistisches Ziel des Rapamycin-Komplexes 1) verlangsamt das Altern über Phylen hinweg, teilweise durch die Reduzierung der Proteinbiosynthese. Verschiedene Stressfaktoren unterdrücken global die Proteinbiosynthese durch die integrierte Stressantwort (ISR), was zu einer bevorzugten Translation des Transkriptionsfaktors ATF-4 führt. Hier zeigen wir in C. elegans, dass die Hemmung der Translation oder von mTORC1 die ATF-4-Expression erhöht und dass ATF-4 unter diesen Bedingungen unabhängig von ISR-Signalgebung Langlebigkeit vermittelt. ATF-4 fördert die Langlebigkeit, indem es kanonische Anti-Aging-Mechanismen aktiviert, aber auch durch die Erhöhung der Expression des Transsulfurationsenzym CTH-2, um die Produktion von Wasserstoffsulfid (H2S) zu steigern. Dieser H2S-Anstieg erhöht die Protein-Persulfidation, eine schützende Modifikation redoxreaktiver Cysteins. Der ATF-4/CTH-2/H2S-Weg vermittelt ebenfalls Langlebigkeit und erhöhte Stressresistenz durch die Hemmung von mTORC1. Eine Erhöhung der H2S-Spiegel oder die Verstärkung der Mechanismen, die H2S durch Persulfidation beeinflusst, könnten vielversprechende Strategien zur Mobilisierung therapeutischer Vorteile der ISR, der Hemmung der Translation oder der Hemmung von mTORC1 darstellen.