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Die trizyklischen Antidepressiva haben sowohl direkt als auch durch Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten starke und komplexe Wirkungen auf das kardiovaskuläre System. Durch eine Kombination aus anticholinergischer Aktivität, direkter myokardialer depressiver Aktivität und einer Wirkung auf das adrenerge Neuron können sie eine Kombination von Arrhythmien, Blutdruckanomalien und kongestiver Herzinsuffizienz verursachen. Diese Veränderungen, obwohl sie am häufigsten bei Überdosierung auftreten, können auch bei therapeutischen Spiegeln geschehen. Darüber hinaus können eine Reihe von Wechselwirkungen zwischen den Trizyklika und Mitteln, die zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen eingesetzt werden, auftreten, wie beispielsweise die antagonistische Wirkung der Trizyklika auf die antihypertensive Wirkung von Guanethidin. Das Bewusstsein für diese Faktoren ist notwendig, um eine ordnungsgemäße therapeutische Nutzung der Trizyklika sicherzustellen und deren Toxizität effektiv zu behandeln.
James W. Jefferson (1975) untersuchte diese Frage.