Phenole auf Basis natürlicher Produkte als neuartige Sonden für Mykobakterien- und Pilz-Kohlenanhydrasen

Um neuartige Sonden zu entdecken, die helfen könnten, Infektionskrankheiten durch einen neuen Wirkmechanismus zu untersuchen und zu kontrollieren, haben wir eine Bibliothek phenolbasierter Naturprodukte (NPs) auf ihre Enzyminhibition gegen vier kürzlich charakterisierte pathogen β-Familien-Kohlenanhydrasen (CAs) bewertet. Dazu gehören CAs von Mycobacterium tuberculosis, Candida albicans und Cryptococcus neoformans sowie zur Vergleich α-Familien menschliche CA I und CA II. Viele der NPs hemmten selektiv die mykobakteriellen und pilzlichen β-CAs, wobei die beiden am besten abschneidenden Verbindungen eine submikromolare Hemmung mit einer Präferenz für die Hemmung von Pilz- gegenüber menschlichen CAs von mehr als 2 Größenordnungen aufwiesen. Diese Verbindungen stellen das erste Beispiel nicht-sulfonamidhaltiger Inhibitoren dar, die eine β- über α CA-Enzymauswahl zeigen. Die strukturelle Charakterisierung der Bibliotheksverbindungen im Komplex mit menschlichem CA II offenbarte einen neuartigen Bindungsmodus, bei dem ein Methylester über ein Wassermolekül mit der aktiven Stelle Zink wechselwirkt.