Die zelluläre Fettsäuresynthase ist für späte Stadien der HIV-1-Replikation erforderlich

Wie alle Viren ist HIV-1 auf Wirtsysteme angewiesen, um sich zu replizieren. Das menschliche Purinome besteht aus etwa zweitausend Proteinen, die Purine wie ATP, NADH und NADPH binden und verwenden. Aufgrund ihrer Purin-bindenden Taschen sind Purinome-Proteine hochgradig medikamentös ansprechbar, und viele bestehende Medikamente zielen auf purinverwendende Enzyme ab. Durch die Nutzung eines Proteinaffinitätsmediums, das die Purin-bindende Tasche verwendet, um das gesamte Purinome zu erfassen, wollten wir purinbindende Proteine definieren, die durch HIV-1-Infektionen reguliert werden. Mit Hilfe des Purinome-Erfassungsmediums beobachteten wir, dass die HIV-1-Infektion die intrazellulären Spiegel der Fettsäuresynthase (FASN) erhöht, einem NADPH-abhängigen Enzym, das für die Synthese von de novo Fettsäuren entscheidend ist. Der siRNA-vermittelte Knockdown von FASN reduzierte die HIV-1-Partikelproduktion um 80 %, und die Behandlung von Gewebekulturzellen oder primären PBMCs mit Fasnall, einem neu beschriebenen selektiven FASN-Inhibitor, reduzierte die HIV-1-Virionproduktion um 90 % (EC50 = 213 nM). Trotz der Notwendigkeit von FASN für die Produktion neuer Virionen war die FASN-Aktivität nicht notwendig für die intrazelluläre Produktion des Gag-Proteins, was darauf hindeutet, dass die von FASN abhängige de novo Fettsäurebiosynthese zu einem späten Schritt der HIV-1-Replikation beiträgt. Hier zeigen wir, dass die HIV-1-Replikation sowohl die FASN-Spiegel erhöht als auch die Wirtsaktivität von FASN erfordert. Wir berichten auch, dass Fasnall, ein neuartiger FASN-Inhibitor, der in vivo antitumorale Aktivität zeigt, ein potenter und wirksamer antiviral ist, der die HIV-1-Replikation sowohl in Gewebekultur- als auch in primären Zellmodellen der HIV-1-Replikation blockiert. Bei Erwachsenen werden die meisten Fettsäuren exogen aus der Nahrung aufgenommen, was FASN zu einem plausiblen Kandidaten für pharmakologische Intervention macht. Zusammenfassend postulieren wir, dass FASN ein neuartiger Wirtsabhängigkeitsfaktor ist und dass die Hemmung der FASN-Aktivität als antiretrovirale Strategie genutzt werden könnte.