In Vivo-Aktivität und pharmakokinetische Bewertung eines neuartigen langwirksamen Carbapenem-Antibiotikums, MK-826 (L-749,345)

MK-826 (ehemals L-749,345) ist ein potentes 1-beta-Methyl-Carbapenem mit einer langen Halbwertszeit und einem breiten Wirkungsspektrum. Diese Verbindung befindet sich derzeit in klinischen Phase-II-Studien. Ihre Aktivität gegenüber einer Reihe von grampositiven und gramnegativen Organismen wurde mit der von Imipenem (IPM) und acht anderen Beta-Lactam-Antibiotika in zwei in vivo-Mausinfektionsmodellen verglichen. Die Verteilung im Gewebe und die pharmakokinetischen Eigenschaften von MK-826 und Ceftriaxon (CTRX) wurden ebenfalls in CD-1-Mäusen nach einer einzelnen intraperitonealen Dosis (10 mg/kg Körpergewicht) untersucht. Darüber hinaus wurden die Konzentrationen im Plasma sowie die biliäre und renale Ausscheidung von MK-826 mit der von CTRX in einem katheterisierten Rattenmodell verglichen. In einem lokalisierten Mausoberschenkel-Infektionsmodell waren MK-826 und IPM in der Reduktion von Staphylococcus aureus CFU überlegen im Vergleich zu den Ergebnissen von unbehandelten Kontrollen (Elimination von >/=4 log10 CFU). Ähnliche Aktivitäten von IPM und MK-826 wurden in einem grampositiven bakteriellen systemischen Infektionsmodell bei Mäusen beobachtet. Während IPM eine höhere Wirksamkeit als MK-826 gegen Enterobacter cloacae (50% wirksame Dosen ED50s von 0,062 und 0,227 mg/kg, respektive) und Pseudomonas aeruginosa (ED50s von 0,142 und 3,0 mg/kg, respektive) systemische Infektionen zeigte, war MK-826 8- bis 350-fach wirksamer als IPM gegen alle anderen gramnegativen Organismen in diesem Infektionsmodell. Bei Mäusen zeigte MK-826 eine höhere Spitzenkonzentration im Serum (62,8 versus 42,6 µg/ml) und eine größere Fläche unter der Kurve (AUC) (150,8 versus 90,0 µg . h/ml) als CTRX. Die Konzentrationen von MK-826 und CTRX im Serum sanken langsam, wobei die Werte bei 6 h nach der Behandlung 3,6 und 2,0 µg/ml betrugen. Das pharmakokinetische Modell bei Ratten zeigte, dass die durchschnittliche AUC von MK-826 größer war als die von CTRX (284 versus 142 µg . h/ml) nach einer einzelnen Dosis von 10 mg/kg. Auch wurde eine Halbwertszeit von MK-826 beobachtet, die länger war als die von CTRX (3,2 versus 2,3 h) in dieser Spezies. Die insgesamt in der Galle in 8 h ausgeschiedene Menge des Medikaments war für CTRX (55 bis 64% der Dosis) größer als für MK-826 (6 bis 12,5% der Dosis). Die renale Ausscheidung war für beide Antibiotika ähnlich, wobei 16 bis 18% der Dosis über einen Zeitraum von 8 h wiedergewonnen wurden. Diese exzellente breit angelegte in vivo Wirksamkeit von MK-826, zusammen mit vorteilhaften pharmakokinetischen Eigenschaften, unterstützt das Argument für seine weitere klinische Entwicklung.