Inhibition der Glykogen-Synthase-Kinase 3β induziert dermale Fibrose durch Aktivierung des kanonischen Wnt-Signalwegs

ZIELSETZUNG: Die Glykogen-Synthase-Kinase 3β (GSK-3) reguliert die Phosphorylierung und die anschließende Degradation von β-Catenin und verhindert somit die anomale Aktivierung des kanonischen Wnt-Signalwegs. Eine Studie wurde durchgeführt, um die Rolle von GSK-3 bei der Aktivierung von Fibroblasten und in experimentellen Modellen der systemischen Sklerose (SSc) zu definieren. METHODEN: siRNA und spezifische Hemmstoffe wurden verwendet, um GSK-3 in kultivierten Fibroblasten und in Mäusen zu inhibieren. Die Aktivierung des kanonischen Wnt-Signalwegs wurde analysiert, indem die Level von nuklearem β-Catenin bestimmt und die mRNA-Level des Wnt-Zielgens Axin2 gemessen wurden. Die Auswirkungen von GSK-3 auf die Freisetzung von Kollagen wurden in menschlichen dermalen Fibroblasten und im Mausmodell der durch Bleomycin induzierten Hautfibrose bei tight-skin-1 (tsk-1) Mäusen evaluiert. ERGEBNISSE: Die Zielgerichtete Hemmung von GSK-3 aktivierte den kanonischen Wnt-Signalweg in Fibroblasten in vitro und in vivo. Die Inaktivierung von GSK-3 stimulierte dosisabhängig die Freisetzung von Kollagen aus kultivierten Fibroblasten auf eine β-Catenin-abhängige Weise und führte weiter zu einer progressiven Ansammlung von Kollagen und einer Verdickung der Dermis in Mäusen. Die Hemmung von GSK-3 verschlimmerte die experimentelle Fibrose in mit Bleomycin behandelten Mäusen und in tsk-1 Mäusen. SCHLUSSFOLGERUNG: Die Hemmung von GSK-3 aktiviert den kanonischen Wnt-Signalweg in Fibroblasten, stimuliert die Freisetzung von Kollagen aus Fibroblasten, verschärft die experimentelle Fibrose und reicht aus, um Fibrose zu induzieren. GSK-3 ist daher ein Schlüsselregulator des kanonischen Wnt-Signalwegs in Fibroblasten, und die Hemmung von GSK-3 führt zur Aktivierung von Fibroblasten und zur erhöhten Freisetzung von Kollagen.