Identifikation eines (CUG)n-Triplett-Wiederholungs-RNA-bindenden Proteins und seine Expression bei Myotoner Dystrophie

Myotone Dystrophie (DM) ist eine autosomal dominierende neuromuskuläre Erkrankung, die mit einer (CTG)n-Wiederholungserweiterung in der 3'-unübersetzten Region des Myotonin-Protein-Kinase (Mt-PK)-Gens assoziiert ist. Diese Studie berichtet über die Isolation und Charakterisierung eines (CUG)n-Triplett-Wiederholungs-pre-mRNA/mRNA-bindenden Proteins, das eine wichtige Rolle in der Pathogenese von DM spielen könnte. Zwei HeLa-Zellproteine, CUG-BP1 und CUG-BP2, wurden aufgrund ihrer Fähigkeit, spezifisch an (CUG)8-Oligonukleotide in vitro zu binden, gereinigt. Während CUG-BP1 die Haupt-(CUG)8-bindende Aktivität in normalen Zellen ist, steigt die nukleäre CUG-BP2-bindende Aktivität in DM-Zellen an. Sowohl CUG-BP1 als auch CUG-BP2 wurden als Isoformen eines neuartigen heterogenen nukleären Ribonukleoproteins (hnRNP), hNab50, identifiziert. Das CUG-BP/hNab50-Protein ist überwiegend im Zellkern lokalisiert und mit polyadenylierten RNAs in vivo assoziiert. In vitro RNA-bindende/Photokreuzvernetzungsstudien zeigen, dass CUG-BP/hNab50 an RNAs bindet, die die Mt-PK 3'-UTR enthalten. Wir schlagen vor, dass die (CUG)n-Wiederholungsregion in Mt-PK-mRNA ein Bindungsort für CUG-BP/hNab50 in vivo ist und die Triplett-Wiederholungserweiterung zur Sequestrierung dieses hnRNP an mutierte Mt-PK-Transkripte führt.