Pharmakokinetisch-pharmakodynamische Analyse zur Bewertung der Wirkung von Moxifloxacin auf die QT-Intervall-Verlängerung bei gesunden koreanischen männlichen Probanden

Eine einmalige Dosis von 400 mg Moxifloxacin war der Standard-Positivkontrolle für gründliche QT-Studien. Es ist jedoch nicht klar, ob eine Dosis von 400 mg auch für TQT-Studien bei asiatischen Probanden, einschließlich Koreanern, anwendbar ist. Daher hatten wir das Ziel, ein pharmakokinetisches (PK)-pharmakodynamisches (PD) Modell für Moxifloxacin zu entwickeln, um den zeitlichen Verlauf seiner Wirkung auf QT-Intervalle bei Koreanern zu bewerten. Daten aus drei TQT-Studien mit 33 gesunden männlichen koreanischen Probanden, die 400 mg und 800 mg Moxifloxacin sowie Placebo (Wasser) erhielten, wurden verwendet. 12-Ableitungs-EKGs wurden an 2 aufeinanderfolgenden Tagen aufgezeichnet: 1 Tag zur Aufzeichnung diurnaler Veränderungen und am folgenden Tag zur Aufzeichnung der Moxifloxacin- oder Placebo-Effekte. Periphere Blutproben wurden ebenfalls zur PK-Analyse entnommen. Die erhaltenen PK-PD-Daten wurden mit einer nichtlinearen Mischmodelmethode (NONMEM ver. 7.2) analysiert. Ein zweikompartmentales lineares Modell mit Erster-Ordnung-Absorption lieferte die beste Beschreibung der Moxifloxacin PK. Eine individualisierte QT-Intervallkorrektur nach Herzfrequenz wurde durch ein Potenzmodell vorgenommen, und die circadiane Variation der QT-Intervalle wurde durch zwei gemischte Kosinusfunktionen beschrieben. Die Wirkung von Moxifloxacin auf die QT-Intervall-Verlängerung wurde gut durch das nichtlineare Dosis-Wirkungs-(Emax)-Modell erklärt, wobei die Wirkung von 800 mg nur leicht größer war als die von 400 mg. Obwohl Koreaner anscheinend empfindlicher auf die durch Moxifloxacin induzierte QT-Verlängerung reagierten als Kaukasier, legt das entwickelte PK-PD-Modell nahe, dass eine Dosis von 400 mg Moxifloxacin auch für QT-Studien bei koreanischen Probanden anwendbar ist.