Das glatte Muskel-Leberkinase B1 hemmt die Bildung von Schaumzellen und Atherosklerose durch direkte Phosphorylierung und Aktivierung von SIRT6

Zusammenfassung Die Bildung von Schaumzellen ist ein Kennzeichen der frühen Phase der Atherosklerose. Zunehmende Beweise haben gezeigt, dass vaskuläre glatte Muskelzellen (VSMCs) einen beträchtlichen Anteil an Schaumzellen ausmachen. Die Leberkinase B1 (LKB1) spielt eine entscheidende Rolle bei Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Die Rolle von LKB1 bei der Bildung von VSMC-abgeleiteten Schaumzellen und Atherosklerose bleibt jedoch unklar. Um die Auswirkungen von LKB1 auf die Bildung von VSMC-abgeleiteten Schaumzellen und Atherosklerose zu erforschen, erzeugten wir glattes Muskel-spezifische LKB1-Knockout (LKB1 SMKO) Mäuse durch Kreuzung von LKB1 flox/flox Mäusen mit SM22α-CreER T2 Mäusen. Die LKB1-Expression nahm in plaques beladenen Aorten und in oxidiertem Low-Density-Lipoprotein (oxLDL)-behandelten VSMCs ab. Im Vergleich zu Kontrollen wurde die Entwicklung von Atherosklerose in LKB1 SMKO Mäusen durch die Förderung der Bildung von VSMC-abgeleiteten Schaumzellen verschärft. Umgekehrt hemmte die Überexpression von LKB1 die Lipidaufnahme und die Bildung von Schaumzellen in VSMCs. Mechanistisch bindet LKB1 an SIRT6 und phosphoryliert und aktiviert es direkt, wodurch der lectinartige oxLDL-Rezeptor-1 (LOX-1) über SIRT6-abhängige Histondeacetylierung reduziert wird. Schließlich verbesserte die Adeno-assoziierte Virus (AAV)-vermittelte LOX-1-Mangel im glatten Muskel die Atherosklerose bei LKB1 SMKO Mäusen. Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass LKB1 die Bildung von VSMC-abgeleiteten Schaumzellen und Atherosklerose durch die Phosphorylierung und Aktivierung von SIRT6 modulieren könnte.