Erhöhte selektive Aufnahme in vivo und in vitro von oxidierten Cholesterylestern aus hochdichtem Lipoprotein durch hepatale Parenchymzellen der Ratte

Die Oxidation von Low-Density-Lipoprotein (LDL) führt zunächst zur Bildung von LDL-assoziierten Cholesterylester-Hydroperoxiden (CEOOH). LDL-assoziierte CEOOH können auf hochdichtes Lipoprotein (HDL) übertragen werden, und HDL-assoziierte CEOOH werden durch eine intrinsische peroxidase-ähnliche Aktivität schnell in die entsprechenden Hydroxide (CEOH) reduziert. Wir haben nun in vivo-Experimente durchgeführt, um die Clearance-Raten zu quantifizieren und die Aufnahmeorte von HDL-assoziiertem 3HCh18:2-OH bei Ratten zu identifizieren. Nach der Injektion in Ratten wird HDL-assoziiertes 3HCh18:2-OH schneller aus dem Kreislauf entfernt als HDL-assoziiertes 3HCh18:2. Zwei Minuten nach Verabreichung von 3HCh18:2-OH-HDL wurden 19,6 +/- 2,6 % (S.E.M.; n = 4) des Marks von der Leber aufgenommen, verglichen mit 2,4 +/- 0,25 % (S.E.M.; n = 4) für 3HCh18:2-HDL. Verteilungstudien an Organen zeigten, dass nur die Leber und die Nebennieren eine bevorzugte Aufnahme von 3HCh18:2-OH im Vergleich zu 3HCh18:2 aufwiesen, wobei die Leber der Hauptaufnahmestandort war. Ein Zelltrennungsverfahren, das 10 Minuten nach der Injektion von 3HCh18:2-OH-HDL oder 3HCh18:2-HDL durchgeführt wurde, zeigte, dass innerhalb der Leber nur Parenchymzellen HDL-CE über den selektiven Aufnahmepfad aufnehmen. Die selektive Aufnahme von 3HCh18:2-OH durch Parenchymzellen war dreimal höher als die von 3HCh18:2, während die Aufnahme von Kupffer- und Endothelzellen der Lipidtracer die HDL-Holopartikelaufnahme widerspiegelte (analysiert mit jodiertem im Vergleich zu cholesterylester-markiertem HDL). Die effiziente Aufnahme von 3HCh18:2-OH durch Parenchymzellen war mit einer dreifachen Erhöhung der Rate der radioaktiven Gallensäuresekretion von 3HCh18:2-OH-HDL im Vergleich zu 3HCh18:2-HDL gekoppelt. In vitro-Studien mit frisch isolierten Parenchymzellen zeigten, dass die Assoziation von 3HCh18:2-OH-HDL bei 37 Grad C die Aufnahme von 3HCh18:2-HDL um fast das Vierfache überstieg. Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass HDL-assoziierte CEOH in vivo effizient und selektiv aus dem Blutkreislauf von der Leber entfernt werden. Die selektive Leberaufnahme wird spezifisch von Parenchymzellen ausgeübt und ist mit einem schnellen biliären Sekretionsweg gekoppelt. Der Weg der Leberaufnahme und biliären Sekretion könnte es HDL ermöglichen, als effizientes Schutzsystem gegen potenziell atherogene CEOOH zu fungieren.