Methodische Herausforderungen und eine mögliche Lösung bei der Bewertung der Rezeptorreserve für Adenosin, ein Agonist mit kurzer Halbwertszeit

Der Begriff Rezeptorreserve, der erstmals in der traditionellen Rezeptortheorie eingeführt und verwendet wurde, ist ein integratives Maß für die reaktionsinduzierende Fähigkeit der Wechselwirkung zwischen einem Agonisten und einem Rezeptorsystem (bestehend aus einem Rezeptor und seiner nachgeschalteten Signalgebung). Das zugrunde liegende Phänomen, d.h. die Stimulation eines submaximalen Anteils von Rezeptoren, kann anscheinend den maximalen Effekt (in bestimmten Fällen) hervorrufen und bietet die Möglichkeit, die Rezeptorreserve zu bewerten. Die Bestimmung der Rezeptorreserve ist jedoch eine Herausforderung für Agonisten mit kurzen Halbwertszeiten, wie Adenosin. Obwohl der Adenosinmetabolismus auf verschiedene Weise gehemmt werden kann (um die schnelle Eliminierung von verabreichtem Adenosin zur Konstruktion von Konzentrations-Wirkungskurven für die Bestimmung zu verhindern), wird die daraus resultierende Anhäufung von endogenem Adenosin die Ergebnisse verzerren. Um dieses Problem anzugehen, haben wir zuvor eine Methode vorgeschlagen, durch die diese Verzerrung mathematisch korrigiert werden kann (unter Verwendung eines traditionellen rezeptortheoretisch unabhängigen Ansatzes). In dieser Untersuchung haben wir eine in silico Validierung dieser Methode angeboten, indem wir E/c-Kurven mit dem operationellen Modell des Agonismus simuliert und diese dann mit unserer Methode bewertet haben. Wir haben festgestellt, dass unsere Methode geeignet ist, die Rezeptorreserve für Adenosin in unserem kürzlich veröffentlichten experimentellen Setting zuverlässig zu bewerten, was darauf hindeutet, dass sie möglicherweise zur qualitativen Bestimmung der Rezeptorreserve für allgemein schnell eliminierende Agonisten fähig ist. Darüber hinaus haben wir eine mögliche Wechselwirkung zwischen FSCPX (8-Cyclopentyl-N3-3-(4-(Fluorosulfonyl)benzoyloxy)propyl-N1-propylxanthen), einem irreversiblen A1-Adenosinrezeptorantagonisten, und NBTI (S-(2-Hydroxy-5-nitrobenzyl)-6-Thioinosin), einem Nukleosidtransporthemmer, offengelegt, d.h. FSCPX kann die Wirkung von NBTI dämpfen.