HLA- und Erkrankungsassoziationen: Die stärkste Assoziation erkennen

Ein zentrales Ziel von HLA- und Erkrankungsassoziationsstudien besteht darin, den ursächlichen HLA-Faktor zu identifizieren, der tatsächlich für die Assoziation verantwortlich ist. Dies ist in der Regel schwierig aufgrund des ausgeprägten Linkage-Disequilibrium zwischen den meisten HLA-Determinanten. Der ursächliche Faktor muss die stärkste Assoziation im Vergleich zu allen anderen Faktoren aufweisen. Hier beschreiben wir eine einfache Analyse, die verwendet werden kann, um zu identifizieren, welcher von zwei Faktoren, sagen wir A und B, die stärkste Assoziation zeigt. Die grundlegenden Daten für die Analyse sind die Einträge der Zwei-by-vier-Tabelle, die die vier phänotypischen Kombinationen von A und B bei Patienten und Kontrollen angeben. Diese Daten werden in verschiedenen Zwei-by-Zwei-Tabellen analysiert, die eine Straatifikation jedes der beiden Faktoren gegeneinander beinhalten. Ein stärkerer Anstieg des Faktors A wird festgestellt, wenn A signifikant mit der Erkrankung sowohl bei B-Positiven als auch bei B-Negativen assoziiert ist, während dies nicht für B bei A-Positiven und A-Negativen gilt. Durch Simulation mit Kontrolldaten wird gezeigt, wie Linkage-Disequilibrium sekundäre Assoziationen beeinflussen kann. Die Analyse kann auch verwendet werden, um Wechselwirkungen zwischen HLA-Faktoren zu untersuchen, allerdings erschwert das Linkage-Disequilibrium in solchen Fällen die Interpretation. Die Methode wird an verschiedenen veröffentlichten Daten erläutert. Schließlich werden einige statistische Empfehlungen gegeben. Daher raten wir dazu, dass Phänotyp- (Marker-) Häufigkeiten generell anstelle von Gen- (d.h. Allel oder Haplotyp) Häufigkeiten verwendet werden. Die Bedeutung der Korrektur von p-Werten, der Signifikanzniveaus und der Macht des exakten Fisher-Tests werden erörtert.