Beeinträchtigte kardiale Leistung bei heterozygoten Mäusen mit einer Nullmutation im Gen für die Sarco(endo)plasmatische Reticulum Ca2+-ATPase Isoform 2 (SERCA2)

Das Gen für die Sarco(endo)plasmatische Reticulum Ca2+-ATPase Isoform 2 (SERCA2) kodiert sowohl für SERCA2a, die Ca2+-Pumpe des kardiakalen Sarkoplasmatischen Retikulum, als auch für SERCA2b, das in allen Geweben exprimiert wird. Um ein besseres Verständnis der physiologischen Funktionen von SERCA2 zu erlangen, entwickelten wir eine Maus durch Gen-Targeting, bei der der Promotor und das 5'-Ende des Gens eliminiert wurden. Die Verpaarung heterozygoter mutant Mäuse ergab Wildtyp- und heterozygote Nachkommen; homozygote Mutanten wurden nicht beobachtet. RNase-Schutz, Western Blot-Analyse und biochemische Analysen von Herzproben zeigten, dass SERCA2-mRNA in heterozygoten mutanten Herzen um etwa 45% reduziert war und dass SERCA2-Protein und die maximale Geschwindigkeit der Ca2+-Aufnahme in das Sarkoplasmatische Retikulum um etwa 35% reduziert waren. Messungen der kardiovaskulären Leistung über Transducer im linken Ventrikel und in der rechten Oberschenkelarterie der anesthesierten Maus zeigten Reduktionen des mittleren arteriellen Drucks, des systolischen Ventrikeldrucks und der absoluten Werte sowohl des positiven als auch des negativen dP/dt bei heterozygoten Mutanten. Diese Ergebnisse zeigen, dass zwei funktionale Kopien des SERCA2-Gens erforderlich sind, um normale Werte von SERCA2-mRNA, -Protein und Ca2+-Sequestrierungsaktivität aufrechtzuerhalten, und dass das Defizit in der Ca2+-Sequestrierungsaktivität aufgrund des Verlusts einer Kopie des SERCA2-Gens die kardiale Kontraktilität und Relaxation beeinträchtigt.