La mayoría de los loci de riesgo de enfermedades mediadas por el sistema inmunológico (EMI) se encuentran en regiones no codificantes del genoma, lo que dificulta descifrar sus efectos funcionales en contextos fisiológicos relevantes. Para evaluar hasta qué punto el empalme alternativo contribuye al riesgo de EMI, mapeamos variantes genéticas asociadas con el empalme alternativo (loci de rasgos cuantitativos de empalme o sQTL) en macrófagos expuestos a una amplia gama de estímulos ambientales. Encontramos que los genes involucrados en las vías de respuesta inmune innata presentan un empalme diferencial extenso en respuesta a la estimulación y detectamos efectos sQTL significativos para más de 5734 genes en todas las condiciones de estimulación. Colocalizamos señales sQTL para más de 700 genes con loci de riesgo asociados a EMI de 22 EMI con alta confianza (PP4 ≥ 0.75). Aproximadamente la mitad de las colocalizaciones implican uniones de empalme de bajo uso (ratios de uso medios <0.1). Finalmente, demostramos cómo un alelo de riesgo para la enfermedad inflamatoria intestinal (EII) aumenta el uso de un isoforma de bajo uso de PTPN2, un regulador negativo de la inflamación. Juntas, nuestras conclusiones destacan el papel que el empalme alternativo juega en el riesgo de EMI y sugieren que los eventos de empalme de bajo uso contribuyen significativamente al riesgo de enfermedades complejas.
Garwany et al. (Wed,) estudiaron esta cuestión.
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