Inhibidores dirigidos a la lisina de la agregación de proteínas amiloidogénicas: Una promesa para las proteinopatías neurodegenerativas

La inhibición de la oligomerización y agregación de proteínas amiloidogénicas es una estrategia prometedora para el desarrollo de terapias para las proteinopatías, como las enfermedades de Alzheimer y Parkinson, en las cuales las proteínas se autoasocian en una variedad de ensamblajes anormales y tóxicos. A pesar del descubrimiento de numerosos compuestos que modulan el proceso de autoensamblaje in vitro, pocos han llegado a ensayos clínicos avanzados, y ninguno ha traduido en una terapia efectiva hasta la fecha. Una posible razón es la falta de una comprensión mecánica clara de la interacción entre los inhibidores/moduladores y los ensamblajes de proteínas metastables objetivos. Una clase única de compuestos se dirige específicamente a los residuos de lisina, que han demostrado ser mediadores importantes de muchos procesos de autoensamblaje aberrante de proteínas amiloidogénicas debido a su participación en interacciones electrostáticas e hidrofóbicas. Aunque aparentemente paradójico, dado que estos compuestos no se dirigen a una proteína específica, los compuestos que atacan a la lisina muestran una notable capacidad para interrumpir selectivamente las interacciones que median el autoensamblaje anormal de proteínas. Tales compuestos incluyen moléculas pequeñas que se unen a la lisina de manera covalente y no covalente, así como agentes que controlan la modificación post-traduccional (PTM) de la lisina. Los avances recientes en esta área muestran que la aplicación de inhibidores dirigidos a la lisina en campañas de descubrimiento de fármacos antiamiloides y enfoques de diseño racional reactivo a la lisina han conducido a resultados intrigantes en múltiples sistemas, incluidos modelos animales de varias proteinopatías. Dado que esta estrategia es aplicable y prometedora para atacar la mayoría de las proteínas involucradas en las proteinopatías, incluyendo la proteína β-amiloide, tau y α-sinucleína, aquí destacamos los inhibidores de unión a la lisina del autoensamblaje anormal de proteínas que conducen a aplicaciones terapéuticas preclínicas para el sistema nervioso central.