Los datos de las células tumorales similares a fibroblastos asociados al cáncer remodelan el microambiente tumoral del sarcoma de Ewing

Propósito: A pesar de la limitada heterogeneidad genética e histológica, las células tumorales del sarcoma de Ewing (EwS) son heterogéneas a nivel transcriptómico y muestran diversos grados de especificación de linaje mesenquimal in vitro. En este estudio, investigamos si y cómo la heterogeneidad transcriptómica de las células de EwS contribuye a la heterogeneidad de los fenotipos tumorales in vivo. Diseño experimental: Se realizó secuenciación proteogenómica de células de línea de EwS y se integró con datos transcriptómicos de tumores de pacientes. Se aislaron subpoblaciones celulares mediante FACS para evaluar la expresión genética y el fenotipo. El perfilado digital espacial y el análisis del transcriptoma completo humano interrogaron la heterogeneidad transcriptómica en xenoinjertos de EwS. Se evaluaron las subpoblaciones de células tumorales y la deposición de proteínas de matriz en xenoinjertos y tumores de pacientes mediante tinción de inmunofluorescencia multiplex. Resultados: Identificamos CD73 como un biomarcador de subpoblaciones de células de EwS altamente mesenquimatosas en modelos tumorales y biopsias de pacientes. Las células tumorales CD73+ mostraron propiedades transcriptómicas y fenotípicas distintas, incluyendo la regulación ascendente selectiva de genes que son reprimidos por EWS::FLI1, y un aumento del potencial migratorio. Las células CD73+ fueron distinguidas in vitro e in vivo por una mayor expresión de genes matrisomales y una abundante deposición de proteínas de la matriz extracelular (ECM). En las malignidades de origen epitelial, la ECM es en gran parte depositada por fibroblastos asociados al cáncer (CAFs), por lo que etiquetamos a las células CD73+ de EwS como células tumorales similares a CAF. Se detectó una marcada heterogeneidad en la frecuencia y distribución de células CD73+ en tumores in situ, y se observaron células tumorales similares a CAF y ECM asociada en regiones peri-necróticas y focos invasivos. Conclusiones: Las células tumorales de EwS pueden adoptar propiedades similares a las de los CAF y estas distintas subpoblaciones celulares contribuyen a la heterogeneidad tumoral remodelando el microambiente tumoral.