癌関連線維芽細胞様腫瘍細胞からのデータがユイング肉腫の腫瘍微小環境を再構築する

要旨目的：限られた遺伝的および組織学的異質性にもかかわらず、ユイング肉腫（EwS）腫瘍細胞は転写異質性を持ち、in vitroでさまざまな程度の間葉系系譜特異性を示す。本研究では、EwS細胞の転写異質性がin vivoにおける腫瘍表現型の異質性にどのように寄与するかを調査した。実験デザイン：EwS細胞株の単一細胞プロテオゲノミクスシーケンシングを行い、患者の腫瘍トランスクリプトームデータと統合した。細胞サブポピュレーションは、遺伝子発現と表現型の評価のためにFACSで分離された。デジタル空間プロファイリングおよびヒト全トランスクリプトーム分析を使用して、EwS異種移植におけるトランスクリプトームの異質性を調査した。腫瘍細胞サブポピュレーションとマトリックスタンパク質の沈着は、マルチプレックス免疫蛍光染色を用いて異種移植および患者の腫瘍で評価された。結果：腫瘍モデルおよび患者の生検において、高度に間葉性のEwS細胞サブポピュレーションのバイオマーカーとしてCD73を特定した。CD73+腫瘍細胞は、EWS::FLI1によって抑制される遺伝子の選択的な発現上昇および移動能の増加を含む、異なる転写的および表現型の特性を示した。CD73+細胞は、マトリソーム遺伝子の発現の増加および細胞外マトリックス（ECM）タンパク質の豊富な沈着によってin vitroおよびin vivoで区別された。上皮由来の悪性腫瘍において、ECMは主に癌関連線維芽細胞（CAFs）によって沈着されるため、CD73+ EwS細胞をCAF様腫瘍細胞とラベル付けした。CD73+ EwS細胞の頻度と分布には著しい異質性が腫瘍内で検出され、CAFs様腫瘍細胞と関連するECMが壊死周囲領域および浸潤焦点で観察された。結論：EwS腫瘍細胞はCAF様の特性を採用することができ、これらの異なる細胞サブポピュレーションは腫瘍微小環境を再構築することで腫瘍の異質性に寄与する。