El análisis proteogenómico ortogonal identifica el eje PA2G4-MYC susceptible a fármacos en la LMA 3q26

Resumen La sobreexpresión del gen del sitio de integración viral ecotrópico-1 (EVI1/MECOM) marca el subgrupo de leucemia mieloide aguda (LMA) más letal que presenta anomalías en el cromosoma 3q26. Aprovechando la interseccionalidad de pantallas de expresión génica y de células de alto rendimiento, los inhibidores selectivos y pan-histona desacetilasa (HDACis) emergen como potentes represores de EVI1. Para comprender el mecanismo que impulsa la actividad anti-leucémica en el objetivo de esta clase de compuestos, aquí disecamos la dinámica de expresión de las células leucémicas de médula ósea de pacientes tratados con HDACi y reconstituyamos el complejo co-transcripcional asociado a la cromatina de EVI1, fusionando el papel de la proteína asociada a la proliferación 2G4 (PA2G4). La sobreexpresión de PA2G4 rescata las células de LMA de los efectos inhibitorios de los HDACis, mientras que la inhibición genética y mediante pequeñas moléculas de PA2G4 anula EVI1 en las células de LMA 3q26, incluso en xenoinjertos de leucemia derivados de pacientes. Este estudio posiciona a PA2G4 en la interconexión de la señal leucemogénica de EVI1 para el desarrollo de nuevas terapias y urge el uso de terapias combinadas basadas en HDACis en pacientes con LMA 3q26.