El receptor nuclear PPARγ2 controla múltiples vías regulatorias de diferenciación de osteoblastos a partir de células madre mesenquimatosas de la médula ósea

La rosiglitazona (Rosi), un miembro de la clase de medicamentos troglitazona utilizados para tratar la diabetes tipo 2, activa el factor de transcripción específico de adipocitos receptor gamma activado por proliferadores de peroxisomas (PPARgamma). Esta activación causa pérdida ósea en animales y humanos, al menos en parte debido a la supresión de la diferenciación de osteoblastos a partir de células madre mesenquimatosas (MSC) de la médula ósea. Con el fin de identificar los mecanismos por los cuales PPARgamma2 suprime la osteoblastogénesis y promueve la adipogénesis en MSC, hemos analizado el transcriptoma de PPARgamma2 en respuesta a Rosi. Un total de 4,252 cambios transcripcionales resultaron cuando se aplicó Rosi (1 microM) a la línea celular estromal de médula ósea U-33, transfectada de manera estable con PPARgamma2 (U-33/gamma2) en comparación con las células U-33/gamma2 no inducidas. Las diferencias entre U-33/gamma2 y las células U-33 transfectadas de manera estable con vector vacío (U-33/c) comprendieron 7,928 cambios transcripcionales, independientes de Rosi. La agrupación de genes específica por tipo celular, tiempo y tratamiento reveló patrones distintos de control transcripcional de PPARgamma2 sobre el compromiso de línea de MSC. Los cambios más tempranos que acompañaron la activación de PPARgamma2 por Rosi incluyeron efectos en las actividades de señalización de Wnt, TGFbeta/BMP y proteínas G, así como la inducción sostenida de la expresión génica específica de adipocitos y del metabolismo lipídico. Mientras que la supresión del fenotipo osteoblástico se inicia por una disminución de la expresión de vías de señalización específicas de osteoblastos, la inducción del fenotipo adipocítico se inicia por reguladores transcripcionales específicos de adipocitos. Esto indica que mecanismos distintos rigen la represión de la osteogénesis y la estimulación de la adipogénesis. Los patrones de coexpresión encontrados aquí indican que PPARgamma2 tiene un papel dominante en el control de la diferenciación de osteoblastos y sugieren numerosas interacciones gen-gén que podrían conducir a la identificación de un esquema regulador "maestro" que dirija este proceso.