O receptor nuclear PPARγ2 controla múltiplos caminhos regulatórios da diferenciação de osteoblastos a partir de células-tronco mesenquimatosas da medula

A rosiglitazona (Rosi), um membro da classe dos tiazolidinedionas usada para tratar diabetes tipo 2, ativa o fator de transcrição específico de adipócitos receptor gama ativado por proliferador de peroxissomos (PPARgamma). Essa ativação causa perda óssea em animais e humanos, em parte devido à supressão da diferenciação de osteoblastos a partir de células-tronco mesenquimatosas (MSC) da medula. Para identificar os mecanismos pelos quais o PPARgamma2 suprime a osteoblastogênese e promove a adipogênese nas MSC, analisamos o transcriptoma do PPARgamma2 em resposta à Rosi. Um total de 4.252 mudanças transcripcionais resultou quando a Rosi (1 microM) foi aplicada à linha celular estromal da medula U-33, transfectada de forma estável com PPARgamma2 (U-33/gamma2), em comparação com células U-33/gamma2 não induzidas. Diferenças entre as células U-33/gamma2 e as células U-33 transfectadas de forma estável com vetor vazio (U-33/c) compreendiam 7.928 mudanças transcripcionais, independentes da Rosi. O agrupamento de genes específico para tipo celular, tempo e tratamento revelou padrões distintos de controle transcripcional do PPARgamma2 no comprometimento da linhagem das MSC. As primeiras mudanças que acompanharam a ativação do PPARgamma2 pela Rosi incluíram efeitos nas atividades de sinalização de Wnt, TGFbeta/BMP e proteína G, bem como indução sustentada da expressão gênica específica de adipócitos e do metabolismo lipídico. Embora a supressão do fenótipo de osteoblasto seja iniciada por uma diminuição da expressão de vias de sinalização específicas de osteoblastos, a indução do fenótipo de adipócito é iniciada por reguladores transcripcionais específicos de adipócitos. Isso indica que mecanismos distintos governam a repressão da osteogênese e a estimulação da adipogênese. Os padrões de coexpressão encontrados aqui indicam que o PPARgamma2 tem um papel dominante no controle da diferenciação de osteoblastos e sugere numerosas interações gênicas que poderiam levar à identificação de um esquema regulatório "mestre" dirigindo esse processo.