Hipertermia maligna: acoplamiento excitación-contracción, canal de liberación de Ca2+ y defectos en la regulación del Ca2+ celular

La hipertermia maligna (MH) es un trastorno del músculo esquelético en el cual ciertos agentes anestésicos provocan un aumento sostenido en la concentración de Ca2+ en el mioplasma que activa la actividad metabólica y contráctil. Esta revisión se centra en las alteraciones bioquímicas y fisiológicas en el músculo esquelético de cerdos y humanos susceptibles a MH (MHS) que parecen ser responsables de este trastorno hereditario. En la MH porcina, estos estudios identificaron el gen del canal de liberación de Ca2+ del retículo sarcoplásmico del músculo esquelético (RYR1) como el sitio del defecto. Una mutación en esta proteína resulta en un acoplamiento excitación-contracción alterado y cambios secundarios en la estructura y función del músculo porcino. Aunque se han reportado mutaciones en RYR1 en muchas familias humanas MHS, también existe una heterogeneidad genética significativa, y se sabe mucho menos sobre el mecanismo subyacente responsable de la regulación alterada del Ca2+ en el mioplasma humano. También se discuten los efectos de la cafeína y agentes anestésicos en el músculo MHS y normal para comprender mejor la base de la prueba clínica in vitro para este trastorno y los mecanismos responsables de la iniciación y el mantenimiento de episodios de MH en individuos susceptibles. Finalmente, examinamos la posibilidad de un defecto en la regulación de Ca2+ en tejidos distintos al músculo esquelético. La comprensión actual de la base molecular de la MH ilustra elegantemente la exitosa integración del conocimiento obtenido de todos los campos de la ciencia biológica y clínica.