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La activación de los linfocitos T requiere la señal 1 del TCR y la señal 2 de los receptores coestimuladores. Para una inmunidad duradera, las señales de crecimiento y supervivencia que se transmiten a través de la vía Akt/proteína quinasa B (PKB) en linfocitos T activados o efectoras son importantes, y estas pueden verse fuertemente influidas por la señalización de OX40 (CD134), un miembro de la superfamilia de TNFR. En ausencia de OX40, los linfocitos T no se expanden eficientemente ante el Ag, y la formación de memoria se ve afectada. No está claro cómo la mayoría de los receptores coestimuladores integran sus señales con las del Ag a través del TCR, incluyendo si OX40 recluta directamente a PKB o a moléculas que regulan a PKB. Mostramos que OX40, tras la ligadura por OX40L, ensambló un complejo de señalización que contenía el adaptador factor 2 asociado a TNFR así como PKB y su activador aguas arriba, la fosfoinositida 3-quinasa (PI3K). El reclutamiento de PKB y PI3K dependía del factor 2 asociado a TNFR y de la translocación de OX40 a microdominios lipídicos de membrana insolubles en detergente, pero era independiente del compromiso del TCR. Sin embargo, OX40 solo resultó en una fuerte fosforilación y activación funcional de la vía PI3K-PKB cuando el Ag fue reconocido. Por lo tanto, OX40 funciona principalmente para aumentar la señalización de PKB en los linfocitos T al mejorar la cantidad de PI3K y PKB disponibles para el TCR. Esto destaca un papel cuantitativo de esta segunda señal de la familia TNFR para complementar la señal 1.
So et al. (Jue,) estudiaron esta cuestión.