OX40 complexa-se com fosfoinositídeo 3-quinase e proteína quinase B (PKB) para aumentar a sinalização PKB dependente do TCR

A ativação de linfócitos T requer o sinal 1 do TCR e o sinal 2 de receptores coestimuladores. Para uma imunidade duradoura, sinais de crescimento e sobrevivência transmitidos pelo caminho Akt/proteína quinase B (PKB) em células T ativadas ou efetoras são importantes, e esses podem ser fortemente influenciados pela sinalização do OX40 (CD134), um membro da superfamília TNFR. Na ausência de OX40, as células T não se expandem de forma eficiente ao Ag e a formação de memória é prejudicada. Como a maioria dos receptores coestimuladores integra seus sinais com aqueles do Ag através do TCR não está claro, incluindo se OX40 recruta diretamente PKB ou moléculas que regulam PKB. Mostramos que OX40, após ligação pelo OX40L, montou um complexo de sinalização que continha o adaptador fator associado ao TNFR 2, bem como PKB e seu ativador ascendente fosfoinositídeo 3-quinase (PI3K). O recrutamento de PKB e PI3K dependia do fator associado ao TNFR 2 e da translocação de OX40 para microdomínios lipídicos de membrana insolúveis em detergente, mas independente do engajamento do TCR. No entanto, OX40 resultou em forte fosforilação e ativação funcional do caminho PI3K-PKB apenas quando o Ag foi reconhecido. Portanto, OX40 funciona principalmente para aumentar a sinalização PKB em células T ao melhorar a quantidade de PI3K e PKB disponível para o TCR. Isso destaca um papel quantitativo desse segundo sinal da família TNFR para suplementar o sinal 1.