S17834, un nuevo inhibidor de la adhesión celular y la aterosclerosis que actúa sobre la NADPH oxidasa

El estrés microdant está involucrado en los eventos que acompañan la expresión de moléculas de adhesión en células endoteliales y la adherencia de leucocitos en muchos estados patológicos, incluyendo la aterosclerosis. Un derivado recientemente descubierto de benzo(b)piran-4-ona, S17834 (10 a 50 micromol/L), redujo la acumulación de ARNm y la expresión de proteína de la molécula 1 de adhesión celular vascular (VCAM) estimulada por el factor de necrosis tumoral en células endoteliales de vena umbilical humana. La molécula 1 de adhesión celular intercelular y la E-selectina también fueron inhibidas por S17834, pero la molécula 1 de adhesión celular endotelial plaquetaria no lo fue. La adherencia de células monocíticas U937 a las células endoteliales así como a placas de plástico recubiertas con VCAM soluble, molécula 1 de adhesión celular intercelular, P-selectina y E-selectina también se redujo. Consistente con un mecanismo de acción antioxidante, S17834 (10 a 50 micromol/L) inhibió la liberación de superóxido estimulada por el factor de necrosis tumoral de células endoteliales medida por la reducción de citocromo c. S17834 no tuvo efecto sobre el superóxido producido por la xantina oxidasa, lo que indica que, en lugar de actuar como un captador del anión superóxido, el fármaco actúa inhibiendo la producción de radicales libres. De hecho, S17834 inhibió la actividad de la NADPH oxidasa de las membranas de células endoteliales. La capacidad de inhibir la producción del anión superóxido parece ser clave en el efecto de S17834 sobre la producción de aniones superóxido y la expresión de VCAM, porque estas acciones fueron imitación por la sobreexpresión mediada por adenovirus de dismutasa de superóxido. Además, estas acciones pueden ser relevantes in vivo, porque S17834 redujo los niveles de anión superóxido aórtico en un 40% y las lesiones ateroscleróticas aórticas en un 60% en ratones deficientes en apolipoproteína E. Estos resultados indican que S17834 inhibe la expresión de moléculas de adhesión y la adherencia de leucocitos a células endoteliales así como la aterogénesis aórtica y que quizás estos efectos pueden ser explicados por su capacidad para inhibir la producción endógena de aniones superóxido.