La degradación N-terminal activa el inflamasoma Nlrp1b

Resumen Los patógenos intracelulares y las señales de peligro desencadenan la formación de inflamasomas, que activan caspasas inflamatorias e inducen la muerte celular piroptótica. El factor letal del ántrax, la metaloproteasa y los inhibidores de pequeñas moléculas DPP8/9 activan ambos el inflamasoma Nlrp1b, pero el mecanismo molecular de la activación de Nlrp1b no se conoce. Aquí, utilizamos pantallas de eliminación CRISPR/Cas9 a nivel genómico para identificar genes necesarios para la piroptosis mediada por Nlrp1b, y descubrimos que el factor letal induce la muerte celular a través de la vía de degradación proteasómica de la regla N. El factor letal clava directamente Nlrp1b, lo que induce la degradación mediada por la regla N del N-terminal de Nlrp1b y, por lo tanto, libera el C-terminal de Nlrp1b para activar caspasa-1. Los inhibidores de DPP8/9 también inducen la degradación proteasómica del N-terminal de Nlrp1b, pero, en contraste, no a través de la vía de la regla N. En general, estos datos revelan que la degradación N-terminal es el mecanismo común para la activación de esta proteína sensora del sistema inmune innato. Resumen en una frase La degradación mediada por el proteasoma del N-terminal de Nlrp1b libera el C-terminal de Nlrp1b para activar caspasa-1 e inducir la muerte celular piroptótica.