Interdependencia de la mitofagia mediada por Parkin y la fisión mitocondrial en corazones de ratón adultos

RAZÓN: El papel de Parkin en el corazón no está claro. Los ratones knockout de Parkin de línea germinal tienen corazones normales, pero Parkin es protector en la isquemia cardíaca. Se informa que la mitofagia mediada por Parkin es irrelevante o un factor importante en la cardiomiopatía letal provocada por la interrupción específica de miocitos cardíacos de la fisión mitocondrial mediada por la proteína relacionada con dinamina 1 (Drp1). OBJETIVO: Comprender el papel de la mitofagia mediada por Parkin en corazones de ratón adultos normales y defectuosos en fisión mitocondrial. MÉTODOS Y RESULTADOS: El ARN mensajero y la proteína Parkin estaban presentes a niveles bajos en corazones normales de ratón, pero se regulaban al alza después de la eliminación del gen Drp1 dirigido a miocitos cardíacos en ratones adultos. Por sí solo, la sobreexpresión forzada de Parkin en miocitos cardíacos activó la mitofagia sin efectos adversos. Del mismo modo, la eliminación específica de Parkin en miocitos cardíacos no provocó ningún fenotipo cardíaco adulto, revelando que no hay una función esencial para, y tolerancia a, la mitofagia mediada por Parkin en corazones normales. La eliminación condicional concomitante de Parkin con la ablación de Drp1 en corazones de ratón adultos previno la regulación ascendente de Parkin en las mitocondrias de corazones defectuosos en fisión, aumentando también la supervivencia a 6 semanas, mejorando el rendimiento de eyección ventricular, mitigando el remodelado cardíaco adverso y disminuyendo la necrosis de miocitos cardíacos y la fibrosis de reemplazo. Subyacente al rescate del knockout de Parkin estaba la supresión de la hiper-mitofagia inducida por Drp1, evaluada como ubiquitinación de proteínas mitocondriales y asociación mitocondrial de p62/sequestosome 1 (SQSTM1) y la proteína 1 ligera asociada a microtúbulos procesada 3 (LC3-II). En consecuencia, el contenido mitocondrial de corazones deficientes en Drp1 se preservó. La eliminación de Parkin no alteró el aumento mitocondrial característico de los miocitos cardíacos deficientes en Drp1. CONCLUSIONES: Parkin es raro en corazones normales y prescindible para el control de calidad mitofágico constitutivo. Ablar Drp1 en miocitos cardíacos de ratón adultos no solo interrumpe la fisión mitocondrial, sino que también regula notablemente al alza Parkin, provocando así una depleción mitofágica mitocondrial que contribuye a la cardiomiopatía letal.